2018, Vol. 27
支气管哮喘(asthma，简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是两种常见的气道阻塞性疾病，均属慢性气道炎性疾病[1-2]，可影响从中央到外周的整个呼吸道。尽管哮喘和COPD是两种不同疾病，但两者会出现一些相似的临床症状，尤其在急性加重期，两者均伴有慢性气道炎症。2014年全球支气管哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma，GINA)和2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南[3-4]第一次明确提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlay syndrome，ACO)的概念，因为这个术语经常被用于一种单独的疾病，2017 GINA和GOLD[5-6]提出用哮喘慢阻肺重叠(asthma-COPD overlap ACO)替代ACO，用于描述具有哮喘和慢阻肺两种疾病特征的患者。这些患者常见于临床，但很少纳入临床研究中。
ACO的临床特征、病理生理机制以及诊断标准仍不完善。本研究通过分析老年ACO患者与COPD、哮喘的临床特征、肺功能、活动耐力、炎性指标、急性加重、治疗花费以及合并症的差异的比较，以提高临床上对ACO的诊治水平。
1 资料与方法 1.1 一般资料在该回顾性研究中，连续收集北京朝阳医院西院呼吸科自2010年10月至2016年6月期间，门诊、住院诊断为ACO、哮喘或COPD的中老年患者。
入选标准：(1)年龄 > 40岁；(2)存在慢性咳嗽、咳痰、胸闷或气促症状；(3)胸部影像学(胸片或胸部CT)未见明显渗出影。排除标准：(1)48 h内使用过支气管扩张剂和(或)激素者；(2)存在严重心、肝、肾疾病的患者；(3)病情较重，因呼吸衰竭等疾病无法完成FeNO及肺功能检测者；(4)存在特殊合并症：如气胸、活动性肺结核、阻塞性肺炎患者。
1.2 诊断标准支气管哮喘诊断标准参照GINA2017以及2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组公布的《支气管哮喘防治指南》，且哮喘严重程度为中、重度持续[3, 7]。COPD组符合2017年GOLD指南制定的COPD诊治指南的诊断标准[6]；ACO诊断标准参照GINA2017[5]，ACO组符合COPD诊治标准，同时支气管舒张试验阳性[8]。
1.3 肺功能检测使用德国Jaeger肺功能仪(Master Scope)测定通气功能及容量功能，包括肺活量、用力呼气容积、第1秒用力呼气容积(FEV1)；并根据本院肺功能测试的正常值，按照身高、年龄、体质量计算出以上各参数的预计值，得出FEV1/用力肺活量(FVC)及FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)、RV/TLC、弥散功能(DLco)等。
1.4 实验室检测所有患者均行嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、总IgE、CRP等相关检测。
1.5 FeNO检测采用瑞典Aerocrine公司NIOX FeNO测定系统进行检测，操作方法严格按操作指南进行测定，将呼气流速设定为50 mL/s，嘱患者先排空肺内气体，随后用嘴含住仪器的过滤器，深吸一口气后平稳呼出气体，呼出时间为10 s，随后记录检测结果。
1.6 ACT评分评估患者近4周内哮喘对日常活动的影响、呼吸困难次数、哮喘症状导致的夜间醒来或比平时早醒、急救药物使用次数、哮喘控制情况的自我评价等5个问题；得分越高，症状越轻，哮喘控制得越好。
1.7 CAT评分CAT问卷共包括咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯的感觉、家务活动、离家外出信心程度、睡眠和精力等8个问题，对每个问题评分后计算总分。
1.8 mMRC分级分级为5级(0-4级)，mMRC分级≥2级表明症状较重，且分级越高表示患者的呼吸困难程度越重[4]。
1.9 统计学方法采用SPSS 13.0软件包进行数据分析。计量资料以均数±标准差(x±s)，采用成组t检验或单因素方差分析；计数资料采用例数和百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况比较ACO组共32例，男22例、女10例，年龄(60.26±11.59)岁；COPD组共54例，男45例、女9例，年龄(64.16±8.92)岁；哮喘组共36例，男20例、女16例，年龄(55.64±10.51)岁，三组患者的年龄差异无统计学意义(三组间两两比较，F=2.35，P=0.28)。ACO组和COPD组患者吸烟的比例显著高于哮喘(χ2=34.5，P < 0.01)；ACO、哮喘组与COPD组比较，多具有较高比例哮喘家族史和过敏性鼻炎病史(P=0.001，< 0.01)。分析三组患者的临床特征，ACO组、哮喘组较COPD组更易出现喘息症状(χ2=42.23，P < 0.01)，肺部哮鸣音也显著增多(χ2=41.77，P < 0.01)。见表 1。
| 指标 | COPD (n=54) |
哮喘 (n=36) |
ACO (n=32) |
χ2或F值 | P值 |
| 性别 (男：女) |
45:9 | 20:16 | 22:10 | 20.8 | < 0.01 |
| 年龄(岁) | 64.16±8.92 | 55.64±10.51 | 60.26±11.59 | 2.35 | 0.28 |
| 病程(年) | 18.13±3.85 | 25.08±6.57 | 16.82±4.56 | 12.82 | 0.02 |
| 吸烟史(%) | 43(79.63)b | 6(16.67)a | 17(53.13) | 34.5 | < 0.01 |
| 哮喘史(%) | 3(1.23)b | 10(27.78)a | 4(12.5) | 8.97 | 0.01 |
| 慢支家族史 (%) |
38(70.37)b | 4(14.29)a | 24(75.00) | 38.18 | < 0.01 |
| 过敏性鼻炎 (%) |
4(7.41)ab | 21(58.33) | 14(43.75) | 28.53 | < 0.01 |
| 首发症状 | |||||
| 咳嗽 | 45(83.33)ab | 5(13.89)a | 18(56.25) | 42.23 | < 0.01 |
| 喘息 | 9(16.67)ab | 31(86.11)a | 14(43.75) | 42.23 | < 0.01 |
| 肺部听诊特点 | |||||
| 单纯哮鸣音 | 10(18.52)b | 30(83.33)a | 8(25.00) | 41.77 | < 0.01 |
| 湿啰音 | 16(29.63)ab | 0(0)a | 4(12.50) | 14.32 | < 0.01 |
| 干湿性啰音 | 28(51.85)b | 6(16.67)a | 20(62.50) | 16.68 | < 0.01 |
| 注：与ACO组比较aP < 0.05；与哮喘组比较，bP < 0.05 | |||||
ACO组FEVl%、FEV1/FVC(43.38±11.55，45.58±11.26)显著低于哮喘组(71.28±12.46，74.61±16.21)(P < 0.05)，与COPD比较差异无统计学意义(51.78±10.28，52.59±8.52)(P > 0.05)；ACO组DLco%(61.86±13.53)显著低于哮喘组(86.28±16.54)(P < 0.05)，显著高于COPD组(49.27±19.63)(P < 0.05)。ACO组RV/TLC(49.85±12.59)显著高于哮喘组(29.58±15.43)(P < 0.05)，较COPD组(52.65±11.58)比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
| 指标 | COPD (n=54) |
哮喘 (n=36) |
ACO (n=32) |
χ2 或F或t |
P值 |
| 肺功能 | |||||
| FEV1/FVC(%) | 52.59±8.52 | 74.61±16.21a | 45.58±11.26 | 9.03 | 0.02 |
| FEV1%Pred | 51.78±10.28 | 71.28±12.46a | 43.38±11.55 | 8.84 | 0.02 |
| DLco % | 49.27±19.63a | 86.28±16.54a | 61.86±13.53 | 10.28 | 0.02 |
| RV/TLC(%) | 52.65±11.58 | 29.58±15.43a | 49.85±12.59 | 12.16 | 0.01 |
| 实验室检测 | |||||
| 嗜酸性粒细胞升高(%) | 2(3.70)ab | 16(44.44)a | 8(25.00) | 21.73 | < 0.01 |
| 中性粒细胞升高(%) | 15(27.78)b | 2(5.56)a | 5(15.63) | 7.39 | 0.03 |
| CRP(mg/L) | 29.89±10.81b | 18.58±7.81a | 39.53±12.85 | 12.05 | 0.01 |
| IgE升高(%) | 3(5.56)ab | 19(52.78)a | 10(31.25) | 25.46 | < 0.01 |
| FeNO(ppb) | 10.22±9.28ab | 40.18±11.86a | 29.37±10.85 | 21.65 | < 0.01 |
| 生活质量评估 | |||||
| ACT | 19.53±6.85a | 11.51±5.86 | 13.09 | 0.02 | |
| CAT | 19.52±9.68a | 27.53±10.48 | 10.59 | 0.02 | |
| mMRC | 1.86±0.62a | 2.96±0.92 | 9.03 | 0.04 | |
| 6MWD(m) | 297.48±78.52ab | 371.39±65.89a | 258.28±82.88 | 7.85 | 0.01 |
| 过去一年急加重(次) | 2.12±0.88a | 1.76±0.79a | 2.93±0.92 | 14.09 | < 0.01 |
| 注：与ACO组比较，aP < 0.05；与哮喘组比较，bP < 0.05 | |||||
ACO组FeNO值为(29.37土10.85)ppb显著低于哮喘组(40.18土11.86)ppb而高于COPD组10.22土9.28(P均 < 0.05)。见表 2。
2.4 血清学指标ACO组25.0%的患者外周血嗜酸性粒细胞百分比升高，显著低于哮喘组(44.44%) (P < 0.05)，较COPD组(3.70%)显著升高(P < 0.05)。ACO组15.63%患者中性粒细胞百分比升高，与哮喘组(5.56%)、COPD组(27.78%)比较差异有统计学意义(F=7.39，P=0.03)。ACO组31.25%患者总IgE升高，显著高于COPD组(5.56%)，与哮喘组(52.78%)比较差异有统计学意义(F=25.46，P=0.00)。三组间CRP差异有统计学意义(F=12.05，P=0.01)。见表 2。
2.5 活动耐量ACO组较哮喘组ACT评分差异有统计学意义；ACO组较COPD组mMRC、CAT评分差异有统计学意义、三组间6MWD比较差异有统计学意义均(P < 0.05)。见表 2。
2.6 急性加重ACO组过去1年的急性加重次数(2.93±0.92)显著高于哮喘组(1.76±O.79)和COPD组(2.12±0.88)(F=14.09，P < 0.05)。
2.7 药物治疗及治疗费用药物治疗方面，ACO组较哮喘、COPD均差异无统计学意义。见表 3。
| 药物治疗 | COPD (n=54) |
哮喘 (n=36) |
ACO (n=32) |
χ2值 | P值 |
| 未使用 | 3(5.56) | 2(6.25) | 0(0) | 1.85 | 0.40 |
| ICS/LABA | 22(40.74) | 20(55.56) | 17(53.13) | 3.72 | 0.12 |
| ICS/LABA/ LAMA |
20(37.04) | 8(22.22) | 7(21.88) | 5.41 | 0.06 |
| 其他 | 9(16.67) | 6(16.67) | 8(25.00) | 1.07 | 0.59 |
| 注：与ACO组比较aP < 0.05；与哮喘组比较，bP < 0.05 | |||||
三组之间合并症差异无统计学意义。见表 4。
| 合并症 | COPD (n=54) |
哮喘 (n=36) |
ACO (n=32) |
χ2值 | P值 |
| 缺血性心脏病 | 6(11.11) | 4(11.11) | 4(12.5) | 0.05 | 0.98 |
| 高血压 | 8(14.80) | 5(13.89) | 5(15.63) | 0.04 | 0.98 |
| 脑血管疾病 | 2(3.70) | 0(0.00) | 1(3.13) | 1.32 | 0.52 |
| 糖尿病 | 5(9.26) | 4(11.11) | 4(12.50) | 0.23 | 0.89 |
| 肺癌 | 3(5.56) | 0(0.00) | 2(6.25) | 2.21 | 0.33 |
| 骨质疏松 | 5(9.26) | 3(8.33) | 2(6.25) | 0.24 | 0.89 |
| 消化系统疾病 | 9(15.26) | 7(19.44) | 6(18.75) | 0.13 | 0.94 |
| 贫血 | 2(3.70) | 0(0.00) | 1(3.13) | 1.32 | 0.52 |
| 注：与ACO组比较，aP < 0.05；与哮喘组比较，bP < 0.05 | |||||
目前国内研究ACO入选患者年龄不一致，病情的严重程度不同，以及研究内容不一致，导致研究结果差别较大。本研究对中老年ACO患者的临床特征、实验室指标、生活质量、治疗费用及合并症等方面均作了详细的分析。
文献报道ACO多发于40岁以上的中老年患者，且年龄越大ACO患病率越高[9-10]，本研究从入选条件中相应做了限制，包含了大多数ACO患者。本研究再次表明ACO的症状与体征同时存在哮喘和COPD的特征。病史采集时注意了解起病时的首发症状，体检时重视肺部听诊特点，结合肺功能检查对ACO、哮喘和COPD加以诊断鉴别。
本研究表明ACO组FEVl%和FEVl/FVC显著低于哮喘组，但与COPD组比较均差异无统计学意义。笔者认为产生上述结果是因为ACO患者合并了持续性气流受限且进行性发展的COPD，而哮喘气流受限可逆，可经治疗后好转或部分患者可恢复正常，导致ACO的气流受限与COPD相似，同时与ACO的诊断标准有关。该研究结果同Fu等[11]的结果一致。ACO组DLco%显著低于哮喘组而高于COPD组，与文献[12-13]报道一致。ACO的弥散下降的原因源自COPD，肺泡壁的破坏引起肺毛细血管床减少，致使V/Q比例失调，气体交换的有效面积减少且厚度增加，进而导致DLco%降低；相反，由于哮喘肺组织结构无破坏，DLco%可保持正常水平。
FeNO作为气道炎症尤其是嗜酸性炎症的标志物, 本研究检测结果显示，ACO组、哮喘组和COPD组均有显著性差异, 同国内研究结果不完全一致[14]，多项研究均表明ACO患者存在较高的气道炎症水平，笔者认为这是导致ACO患者呼吸道症状反复发作的重要原因，提示该类患者可从吸入糖皮质激素治疗中受益更多。需进一步研究ACO患者诊治过程中FeNO的动态变化，进一步明确FeNO对ACO诊疗的意义。
在全身炎性反应方面，本研究结果表明，ACO组嗜酸性粒细胞升高以及的患者比例显著低于哮喘组，且显著高于COPD组。血清IgE升高比例及CRP与上述结果一致，而中性粒细胞则相反，COPD组明显升高。该结果与部分研究结果一致[11, 15]。笔者认为ACO可能是由嗜酸性粒细胞和中性粒细胞共同介导的重叠气道炎症，表现为哮喘与COPD的重叠，上述炎症标记物尚不足以鉴别ACO、哮喘和COPD。近年来研究[16, 17]提示，TNF-α、IL-6等炎性因子和自噬在脓毒血症中活性明显升高，笔者推测同样作为炎症疾病的ACO患者上述因子水平亦可能升高，可尝试通过检测上述标记物进一步验证并区分三种疾病，进而提高诊治水平。
本研究对比了ACO、慢阻肺、哮喘患者的ACT、CAT、mRMC、6MWD，ACO组患者与其他两组差异有统计学意义，一年急性加重更频繁，表明ACO患者症状更为严重，需使用更合理的药物治疗，同国外研究一致[18-19]。Lee等[19]研究同时表明，ACO组较哮喘和COPD组相比，医疗花费大幅度提高，但本研究中药物使用统计分析并未能证明ACO患者医疗费用明显升高。
已有研究[20-21]表明，ACO组肺炎、急性呼吸衰竭的并发率均大于COPD组。本研究对研究人群分析了其合并症的发病率，三组间差异无统计学意义。笔者认为需扩大样本量，延长随访时间，进一步明确ACO患者并发症的发生情况。
目前国内部分研究[14, 22-23]，从研究设计到研究内容均有较大差异，且研究内容不一致，导致结果不一致，研究结果同本研究结果存在差异是可以理解的，同时亦表明ACO患者本身具有差异性。需对ACO患者进一步分层，增加对比性。
综上所述，ACO患者具有不同于COPD、哮喘的临床特征，该类患者在临床实践中并不鲜见，有必要进一步研究，为有针对性地选择治疗方案提供依据。
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