儿童急性呼吸窘迫综合征（pediatric acute respiratory distress syndrome, PARDS）是儿童常见危重症疾病。PARDS的人群发病率波动于2.95~3.9例/100 000人年，在儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）的发生率为1.44%~2.30%，而其院内病死率为22.0%~63.0%^[1-5]。尽管随着医学技术的发展，其病死率已有了显著的降低，但仍处于较高的水平^[6]。

近年来，越来越多的PICU患儿同时伴有免疫功能低下，包括长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、儿童肿瘤以及先天性或获得性免疫功能缺陷等。免疫功能低下患儿更易罹患肺部感染，从而导致急性肺损伤或ARDS，这也是他们收住PICU的重要原因^[7-8]。前期研究发现在使用常频机械通气的患者中，与生存组比较，死亡组的患者中合并有免疫功能低下的比例较高，提示免疫功能低下可能降低了PARDS患者生存率^[9]，然而免疫功能低下是否影响PARDS患者的预后仍有待深入研究。

由于ARDS为异质性疾病，患者常合并其他基础疾病，且病因错综复杂，严重影响了治疗方案的制定，也加大了临床研究分析的难度。本研究将对PARDS患儿预后影响因素进行分析，通过单因素分析及多因素Logistic回归分析的方法探讨免疫功能低下是否对PARDS患者的预后造成影响。

本研究收集2009年6月至2015年12月于中山大学附属第三医院及广东省人民医院儿科重症监护室（PICU）住院并诊断为ARDS的患儿。诊断标准及ARDS严重程度评判标准参照2015年儿童急性肺损伤共识会议所提出的新诊断标准^[10]。入选标准为①符合2015年诊断标准；②年龄介于已满1月至未满14周岁。排除标准为①病历资料不全；②中途放弃治疗。患儿符合以下情况之一为免疫功能低下：①长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂（≥3个月）或入院前两周内使用激素冲击治疗；②儿童血液肿瘤或因实体肿瘤接受化疗的患者；③其他各种原因所致的粒细胞缺乏（外周血中性粒细胞＜0.5×10⁹/L）；④先天性或获得性免疫功能缺陷。

通过广东省人民医院及中山大学附属第三医院病案系统查询并收集患者的入院年龄及体质量，性别，入院乳酸、外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、血红蛋白水平，是否存在免疫功能低下，是否合并有肺炎、肺外感染、电解质紊乱、多器官功能障碍及呼吸机相关性肺损伤，ARDS严重程度，是否使用高频振荡机械通气（high-frequency oscillatory ventilation, HFOV），是否使用血管活性药物，PICU监护时长，平均每日住院费用及临床结局。本研究经中山大学附属第三医院及广东省人民医院伦理委员会审核批准。

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料如符合正态分布则以均数±标准差（x±s）表示，若不符合则使用中位数（四分位数间距）描述。分类资料使用频数/总数描述。免疫低下组与对照组，以及生存组与非生存组的组间比较采用单因素分析：对于符合正态分布的连续型资料使用独立样本t检验，不符合者则使用非参数秩和检验；对于分类型变量使用χ²检验或Fisher确切分析。使用多因素Logistic回归分析方法分析免疫低下与存活与否的关系，同时控制呼吸机相关性肺损伤变量的影响。使用Kaplan-Meier生存曲线比较免疫功能低下与免疫功能正常的PARDS患儿的生存率，采用Log-rank检验两组生存率是否具有差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入56例患儿，均符合2015年PARDS诊断标准并进行严重程度分级。如表 1所示，免疫功能低下组有20例，其余36例为对照组，性别比例组间比较差异无统计学意义，免疫功能低下组的入院年龄及体质量均高于对照组（P=0.003及P < 0.01）；入院检验结果显示，免疫功能低下组的外周血白细胞、中心粒细胞及血小板均低于对照组（P=0.060，P=0.006及P=0.023），而乳酸水平、外周血淋巴细胞水平及血红蛋白浓度两组间比较差异无统计学意义；在合并症方面，两组在合并肺炎、肺外感染、电解质紊乱、多器官功能衰竭或呼吸机相关性肺损伤的比例差异无统计学意义；两组患者中诊断为重度ARDS的比例相当，但对照组使用高频振荡通气（HFOV）的频率高于免疫功能低下组（P=0.015），而机械通气时间、使用血管活性药物的比例、PICU监护时长以及平均每日花费在两组间并差异无统计学意义；结局方面，免疫功能低下组患儿院内病死率高于对照组（P=0.003）。

为进一步探讨免疫功能低下是否与PARDS患者预后相关，将患儿分为生存组与非生存组进行预后危险因素分析。如表 2所示，非存活组17例，存活组39例，非存活组中免疫功能低下患者比例（P=0.003）以及呼吸机相关性肺损伤的发生率高于存活组（P=0.046），其平均每日花费高于存活组（P=0.020），其余指标组间比较差异无统计学意义。为避免其他因素影响，通过多因素Logistic回归分析校正混杂因素。多因素分析结果（表 3）显示：校正呼吸机相关性肺损伤这一个因素后，免疫功能低下仍为PARDS患者生存的危险因素：相对危险度（Odds Ratio, OR）为6.986，95%置信区间为1.812~26.930（P=0.005）。生存曲线分析同样显示免疫功能低下组的28 d生存率低于免疫功能正常的PARDS儿童（P=0.022）（图 1）。

图 1 免疫功能低下与非免疫功能低下的PARDS患者生存分析 Figure 1 Survival analysis of PARDS patients with or without immunocompromise

图选项

重症科医生已意识到ARDS是一种异质性疾病^[11-12]。不同病因诱发、不同基础疾病或状态导致疾病更加错综复杂，从而影响到患者的治疗方案以及生存预后。甚至有人提出了疑问：我们真的需要ARDS么？难道这个诊断能让我们选择某些特异性的药物或治疗手段么^[13]？虽然这仍是一个颇具有争议性的话题^[13-14]，但是一定程度上也鼓励重症医学工作者无论在临床工作还是科学研究上，应该对疾病进行分层诊治或研究。

PARDS的病死率仍处于较高水平，故目前在ARDS的科学研究方面，对于预后相关危险因素的探索是一个主要的课题，而其主要手段之一是先分组进行单因素分析，再采用多因素回归分析方法校正主要混杂因素。通过分组我们可以发现不同病因来源，甚至是采用不同治疗方法的ARDS患者的预后指标是存在差别^[9-11]。笔者的前期研究提示了PARDS死亡群体中免疫功能低下占有更高比例^[9]，另外研究也指出免疫功能低下可能为ARDS的预后相关危险因素^[15-16]。因此本次研究在原来研究基础上扩大病例数，探讨免疫功能低下是否为PARDS患儿预后的重要影响因素。

本次结果显示，免疫功能低下合并PARDS患儿其预后更差，并且校正重要混杂因素后，结果提示免疫功能低下为决定PARDS患者的预后的关键危险因素。然而在其他主要合并症及治疗方面，除了非免疫功能低下组使用HFOV的比例更高之外，并没有显著差别。因此，对于免疫功能低下患儿，是否需要采取更积极的治疗方法？或者在机械通气方面采取其他通气策略？近期较多研究报道提倡免疫功能低下患者使用无创机械通气（on-invasive ventilation, NIV），认为使用有创机械通气可能会提高免疫功能低下患儿的肺部感染、通气性肺损伤的机率和病死率^{[7, 17]}，但同时也存在有部分患者对NIV反应并不良好^{[7, 18]}。HFOV也是一种肺保护性通气模式，既往研究也表明了HFOV可提高重度PARDS患者的氧合情况^{[9, 19]}。然而，Retting等^[15]和Yehya等^[16]的研究表明，在使用HFOV的PARDS患儿中，免疫功能低下与低生存率相关^[15-16]。目前国内外对免疫低下儿童使用HFOV尚无明确的指南或推荐，不少单位在这方面的临床经验有限。文献报道提示HFOV在PARDS患者中的疗效与患儿体质量相关，低体质量儿童更能从HFOV获益^{[9, 20-21]}，而本研究中免疫低下组患儿体质量高于对照组；此外，本次研究为回顾性观察研究，属于前期的探索性研究，样本量较小，因此，免疫功能低下患儿使用HFOV的比例较对照组低。排除体质量等因素，HFOV能否改善免疫功能低下的PARDS患儿的预后，仍需要大样本多中心的随机临床研究。体外膜肺氧合（extra corporeal membrane oxygenation, ECMO）目前也被认为是一项重要的抢救措施，可作为心肺功能衰竭患者常规治疗失败时的替代治疗手段^[22-24]。部分研究者并不提倡合并免疫功能低下的PARDS患者使用^[25-26]，但同时也有报道HIV阳性的ARDS患者经ECMO治疗取得较好的疗效^[27]。

本研究主要的不足之处在于病例数较少，对于疾病危险因素的分析，需要大样本随机临床试验提供更多更具有说服力的证据。

急性呼吸窘迫综合征是一个异质性疾病，病因多样且患者基础疾病状况复杂不一，给临床和科研工作带来了不小的挑战。分层或分组研究有利于排除干扰因素，揭示疾病的本真，亦可为临床工作提供一些建议或指示。本研究通过单因素与多因素分析，阐明免疫功能低下为儿童急性呼吸窘迫综合征的预后相关危险因素，未来仍需要多中心大样本的研究来进一步验证。