头孢哌酮是第3代头孢菌素类药物, 在细菌繁殖期抑制细胞壁黏肽的生物合成而达到杀菌作用, 具有广谱抗菌活性及高效杀菌的特点, 但对多数β-内酰胺酶的稳定性较差。舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂, 单用时抗菌活性低, 抗菌谱窄, 但能抑制细菌产生β-内酰胺酶, 避免药物的降解。两者在抗菌治疗中有协同作用。头孢哌酮舒巴坦钠是两者的复合制剂, 对甲氧西林敏感葡萄球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌以及拟杆菌属、不动杆菌属等均具有良好的抗菌活性, 是我国临床常用药物。随着头孢哌酮舒巴坦钠的广泛应用, 其不良反应报道也逐渐增多。我国多项回顾性分析[1-2]显示头孢哌酮舒巴坦钠的不良反应中以皮肤及附件损害最为常见(37.84%~46.79%), 其次为血液系统。北京大学人民医院急诊科在2017年4月至5月期间, 在应用头孢哌酮舒巴坦钠过程中, 相继出现3例凝血功能异常的病例, 现报道如下。
1 资料与方法病例1, 患者女性, 93岁, 以“纳差1周, 腹痛1 d”于2017年4月10日收入急诊科。查体T 37.6 ℃, P 66次/min, R 20次/min, BP 114/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。腹部平软, 上腹部压痛, 无反跳痛, Murphy征阳性。实验室检查:WBC 11.88×109/L, NE 84.8%, Hb 154 g/L, PLT 620×109/L; PT 12.1 s, APTT 32.7 s, INR 1.13;ALT 86 U/L, AST 34 U/L, ALP 130 U/L, GGT 152 U/L。超声示:胆囊增大, 囊壁增厚, 胆囊结石。入院诊断急性胆囊炎, 给予禁食、静脉营养支持、抗感染治疗。给予头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g, 每12 h 1次, 治疗7 d后复查凝血功能:PT 29.5 s, APTT 44.2 s, INR 2.79;停用头孢哌酮舒巴坦钠, 调整为亚胺培南西司他丁钠。2 d后患者右侧肩胛部出现皮下血肿, 复查凝血功能:PT 83 s, APTT 44.7 s, INR 7.92;给予维生素K1 20 mg。16 h后复查凝血功能:PT 10.4 s, APTT 28.2 s, INR 0.97。患者未出现新发的出血征象。
病例2, 患者男性, 67岁, 因“反复喘憋6周, 加重1 d”于2017年4月13日收入急诊科。查体:T 36.1 ℃, P 88次/min, R 24次/min, BP 93/57 mmHg。双肺呼吸音粗, 可闻及少量湿啰音, 双下肢中度水肿。既往结肠癌根治术后, 冠心病, 长期口服硫酸氢氯吡格雷。实验室检查:WBC 47.21×109/L, NE 98.0%, Hb 99 g/L, PLT 131×109/L; PT 11.3 s, APTT 30.3 s, INR 1.06。胸片示:双肺渗出性病变。入院诊断肺部感染, 给予吸氧, 抗感染治疗。使用头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g, 每12 h 1次, 治疗5 d后, 患者出现肉眼血尿, 复查凝血功能:PT 123.6 s, APTT 80.7 s, INR 11.73, 调整抗生素为美罗培南, 给予新鲜冰冻血浆400 mL, 维生素K1 20 mg。12 h后复查PT 12.1 s, INR 1.13, 血尿症状改善。
病例3, 患者男性, 85岁, 以“咳嗽、咳痰3 d, 伴发热1 d”于2017年5月11日收入急诊科。查体:T 38 ℃, P 92次/min, R 26次/min, BP 148/62 mmHg。双肺呼吸音粗, 右上肺可闻及哮鸣音, 双下肺velcro啰音, 心率112次/min, 心律绝对不齐。既往肺间质纤维化, 口服泼尼松50 mg/d; 持续性房颤, 规律口服华法林1.5 mg/d, 未监测INR。实验室检查:WBC 7.84×109/L, NE 81.0%, Hb 121g/L, PLT 135×109/L; PT 18.8 s, APTT 35.9 s, INR 1.75。胸片:双肺间质性病变并感染较前加重。入院诊断肺部感染, 给予头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g, 每12 h 1次, 治疗2 d后复查凝血功能:PT 53.8 s, APTT 48.9 s, INR 5.11, 停用华法林, 给予维生素K1 10 mg, 调整抗生素为亚胺培南西司他丁钠。12 h后复查凝血功能:PT 109.6 s, APTT 54.4 s, INR 10.48;患者静脉输液处可见瘀斑, 直径约2 cm, 便潜血弱阳性; 给予新鲜冰冻血浆200 mL, 维生素K1 10 mg。10 h后复查PT 17.0 s, APTT 47.6 s, INR 1.6。次日收入院, 随访2周, 患者未再出现凝血功能异常。
2 讨论分析上述3例病例, 患者无先天性凝血因子缺乏, 无严重肝病、肾病、DIC等疾病, 其中1例为长期口服华法林的患者。入院时INR分别为1.13、1.06、1.75, 3例患者凝血功能障碍出现在使用头孢哌酮舒巴坦钠之后, 主要表现为PT明显延长、INR升高, APTT正常或轻度延长, 而血小板计数无明显变化, 在停用头孢哌酮舒巴坦钠及补充维生素K1、新鲜冰冻血浆之后, 1~2 d复查凝血功能基本正常。因此, 考虑凝血功能障碍与头孢哌酮舒巴坦钠诱发的维生素K依赖性凝血因子缺乏有关。
2.1 发病机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体在肝脏中合成后需要在肝细胞羧化酶的作用下对其含有的谷氨酸残基进行γ-羧化作用, 才能与Ca2+结合发生变构, 暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血。维生素K是肝细胞羧化酶的辅因子, 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化需要维生素K的参与, 故又称为维生素K依赖性凝血因子。
头孢哌酮造成维生素K依赖性凝血因子缺乏的机制:头孢哌酮分子中含有N-甲基硫四唑基团, 该基团与谷氨酸分子结构相似, 在肝脏微粒体中与维生素K竞争性结合谷氨酸γ-羧化酶, 导致依赖维生素K的凝血因子生成障碍[3]。也有研究证实[4-5], 该基团可抑制维生素K1环氧化物还原酶, 阻断体内维生素K循环, 导致参与凝血因子活化的还原型维生素K缺乏。其次, 75%的头孢哌酮以原形经胆道排出, 而肠杆菌对第3代头孢菌素类药物极为敏感, 肠杆菌作为肠道合成维生素K的正常菌群受到抑制, 肠道维生素K合成减少[6]。维生素K的缺乏会影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的γ-羧化作用, 使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段, 从而影响凝血过程。
2.2 临床表现及诊断文献报道[7], 临床上使用头孢哌酮的患者出现凝血功能异常的发生率为25.8%, 且大多数无临床出血征象。头孢哌酮舒巴坦钠诱发的凝血功能异常多出现在使用药物的3~8 d, 其中30.8%的患者无临床出血征象, 仅出现PT、APTT延长, 36.5%的患者表现为皮肤瘀点、瘀斑, 少数患者表现为消化道及泌尿系统出血[8]。出血在高龄、危重患者中更易出现, 补充维生素K1能明显改善凝血功能[9-11]。本文3例患者凝血功能障碍分别在使用头孢哌酮舒巴坦钠的7 d、5 d、2 d后被发现, 主要表现有皮肤瘀斑、血肿, 血尿, 其中前2例发现较晚, 主要原因为未及时监测凝血功能。
此外, 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性下降; 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体, 即维生素K缺乏诱导蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist, PIVKA)阳性, 有助于维生素K缺乏的诊断[12-13]。其中, 凝血酶原前体蛋白(PIVKA-Ⅱ)受治疗因素影响较小, 用于诊断维生素K缺乏比PT, APTT和凝血因子活性更为敏感, 而且可反映维生素K缺乏程度。在随访中监测PIVKA-Ⅱ有助于指导用药剂量和治疗的维持时间[14]。
2.3 治疗首先, 停止头孢哌酮舒巴坦钠、维生素K拮抗剂的使用。其次, 尽快补充维生素K1, 优先考虑缓慢静脉补充。一般情况下补充维生素K1起效时间为1~2 h, 3~6 h止血效果明显, 12~14 h PT恢复正常, 严重出血的患者可输注新鲜血浆及凝血因子。注射头孢哌酮舒巴坦钠后, 头孢哌酮的平均半衰期为1.7 h, 合并肝功能不全及胆道梗阻者尿中排泄增加, 其半衰期仅延迟2~4倍, 因此维生素K1补充的疗程需结合患者一般状况, 在原发病或诱因祛除后使用维生素K1 5~10 mg/d, 3~4 d即可。治疗可参照华法林致INR异常升高或出血时的处理[15]。
2.4 预防头孢哌酮舒巴坦钠与华法林、肝素、尿激酶、瑞替普酶合用可导致凝血功能障碍, 增加出血风险, 应谨慎使用, 必须联合用药时, 应监测INR, 并适当调整抗凝剂的剂量; 与氨基糖苷类药物合用对肠杆菌有协同抗菌作用, 抑制肠道维生素K的合成, 与非甾体抗炎药合用可抑制血小板功能, 均应慎用。
关于是否在使用头孢哌酮舒巴坦时预防性补充维生素K尚存在争议。由于头孢哌酮舒巴坦钠通过影响维生素K的合成及代谢造成凝血因子活化障碍, 导致凝血功能异常, 甚至致命性出血, 因此建议补充维生素K以预防出血[16]。然而, 有研究认为, 对短期使用头孢哌酮、无出血风险的患者, 常规补充维生素K是没有依据的[17-19], 且维生素K1有潜在的严重过敏风险, 故不推荐。
天然维生素K为脂溶性维生素, 包括:维生素K1(叶绿醌)来源于饮食中植物部分, 维生素K2(甲萘醌)由肠道细菌合成, 储存于肝脏、肾上腺等器官, 以肝内含量丰富。而且维生素K作为辅因子参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活化时存在自身转化循环。因此生理状态下维生素K需要量很小, 目前推荐维持肝脏合成凝血因子的维生素K每日摄入量为100 μg[20], 且肝内有储存, 一般不易缺乏, 成人严重维生素K依赖性凝血因子缺乏症少见[21]。对于长期、大剂量使用头孢哌酮及营养不良、吸收不良或长期静脉营养的患者, 容易忽视脂溶性维生素的补充, 导致维生素K缺乏。因此对于这类患者应密切监测凝血功能及预防性使用维生素K1, 维生素K1剂量为每周10 mg[22]。在本文中, 3位患者存在高龄(>67岁), 长期纳差, 需要静脉营养支持, 使用头孢哌酮舒巴坦钠过程中, 可考虑预防性使用维生素K1。
头孢哌酮舒巴坦钠发生凝血功障碍的高危因素还有剂量过大(9 g/d)、疗程较长(>5 d)、高龄、肝肾功能异常、疾病严重程度等[23-25]。因此建议对存在上述情况的人群使用头孢哌酮舒巴坦钠治疗, 3 d后检测凝血功能, 警惕凝血功能异常或出血。
[1] | 冯妙. 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应事件的发生规律探讨[J]. 医药前沿, 2017, 7(2): 319-320. DOI:10.3969/j.issn.2095-1752.2017.02.278 |
[2] | 刘宪军, 付娜. 109例头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应报告分析[J]. 中国药物警戒, 2014(6): 355-357. |
[3] | Wong RS, Cheng G, Chan NP, et al. Use of cefoperazone still needs a caution for bleeding from induced vitamin K deficiency[J]. Am J Hematol, 2006, 81(1): 76. DOI:10.1002/ajh.20449 |
[4] | Schäfer H, Naber K, Adam D. Hemostasis disturbance caused by cephalosporins with an N-methylthiotetrazole side chain:A randomized pilot study[J]. Arzneimittel-forschung, 1989, 39(9): 1156-1162. |
[5] | Shearer MJ, Bechtold H, Andrassy K, et al. Mechanism of cephalosporin-induced hypoprothrombinemia:relation to cephalosporin side chain, vitamin K metabolism, and vitamin K status[J]. J Clin Pharmacol, 1988, 28(1): 88-95. DOI:10.1002/j.1552-4604.1988.tb03106.x |
[6] | Bhat RV, Deshmukh CT. A study of Vitamin K status in children on prolonged antibiotic therapy[J]. Indian Pediatr, 2003, 40(1): 36-40. |
[7] | 戴晓琴, 马纯雪, 蔡月, 等. 头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的危险因素分析及护理[J]. 护理学报, 2013(9): 59-61. |
[8] | 王宇, 丁宁. 单用头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的临床分析及对策[J]. 临床和实验医学杂志, 2015(16): 1397-1399. DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2015.016.029 |
[9] | Cai ZY, Yang W, He YY, et al. Cefoperazone/sulbactam-induced abdominal wall hematoma and upper gastrointestinal bleeding:a case report and review of the literature[J]. Drug Saf Case Rep, 2016, 3(1): 2. DOI:10.1007/s40800-016-0025-9 |
[10] | Goutham RK, Raja NM, Kusugodlu R, et al. Cefoperazone induced gastrointestinal bleeding[J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(8): OD10-OD11. DOI:10.7860/JCDR/2016/19694.8316 |
[11] | Alitalo R, Ruutu M, Valtonen V, et al. Hypoprothrombinaemia and bleeding during administration of cefamandole and cefoperazone.Report of three cases[J]. Ann Clin Res, 1985, 17(3): 116-119. |
[12] | Dituri F, Buonocore G, Pietravalle A, et al. PIVKA-Ⅱ plasma levels as markers of subclinical vitamin K deficiency in term infants[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2012, 25(9): 1660-1663. DOI:10.3109/14767058.2012.657273 |
[13] | Lee W, Chung HJ, Kim S, et al. PIVKA-Ⅱ is a candidate marker for monitoring the effects of the oral anticoagulant warfarin[J]. Clin Biochem, 2010, 43(13/14): 1177-1179. DOI:10.1016/j.clinbiochem.2010.06.022 |
[14] | 王静, 吴天勤, 任传路, 等. 维生素K缺乏或拮抗剂诱导的蛋白-Ⅱ在非婴儿获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症中的诊断意义[J]. 中华内科杂志, 2014, 53(2): 104-107. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2014.02.007 |
[15] | 中华医学会心血管病学分会, 中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(1): 76-82. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.01.027 |
[16] | Sattler FR, Weitekamp MR, Sayegh A, et al. Impaired hemostasis caused by beta-lactam antibiotics[J]. Am J Surg, 1988, 155(5A): 30-39. |
[17] | Strom BL, Schinnar R, Gibson GA, et al. Risk of bleeding and hypoprothrombinaemia associated with NMTT side chain antibiotics:using cefoperazone as a test case[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999, 8(2): 81-94. DOI:10.1002/(ISSN)1099-1557 |
[18] | Rockoff SD, Blumenfrucht MJ, Irwin RJ, et al. Vitamin K supplementation during prophylactic use of cefoperazone in urologic surgery[J]. Infection, 1992, 20(3): 146-148. DOI:10.1007/BF01704604 |
[19] | Schentag JJ, Welage LS, Grasela TH, et al. Determinants of antibiotic-associated hypoprothrombinemia[J]. Pharmacotherapy, 1987, 7(3): 80-86. DOI:10.1002/j.1875-9114.1987.tb03522.x |
[20] | 李梓民. 人体维生素K需要量及安全摄入量范围的研究进展[J]. 卫生研究, 2011, 40(5): 674-678. |
[21] | Shearer MJ, Fu X, Booth SL. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements:current concepts and future research[J]. Adv Nutr, 2012, 3(2): 182-195. DOI:10.3945/an.111.001800 |
[22] | 陈灏珠. 实用内科学[M]. 14版. 北京: 人民卫生出版社, 2007: 2498. |
[23] | 吴斌, 戴晓琴, 张春红, 等. 头孢哌酮/舒巴坦钠对凝血功能的影响及处理[J]. 中国急救医学, 2013, 33(3): 228-230. DOI:10.3969/j.issn.1002-1949.2013.3.010 |
[24] | Chen LJ, Hsiao FY, Shen LJ, et al. Use of hypoprothrombinemia-inducing cephalosporins and the risk of hemorrhagic events:a nationwide nested case-control study[J]. PLoS One, 2016, 11(7): e0158407. DOI:10.1371/journal.pone.0158407 |
[25] | Shevchuk YM, Conly JM. Antibiotic-associated hypoprothrombinemia:a review of prospective studies, 1966-1988[J]. Rev Infect Dis, 1990, 12(6): 1109-1126. DOI:10.1093/clinids/12.6.1109 |