microRNA（miRNA）是一类内源性非编码的单链RNA分子，长度约22个核苷酸，这些非编码小分子RNA与靶基因mRNA分子的3’端非编码区域（3’UTR）互补配对后，通过降低该mRNA分子的稳定性和抑制其翻译两种方式对靶基因进行转录后调控^[1]。自从1993年第一个miRNA lin-4被发现以来，20多年间已经有千余种miRNA陆续被发现，它们在炎症、发育、凋亡、细胞增殖和分化及肿瘤的发生等多种病理生理过程中发挥着重要作用^[2-3]。近年来，大量研究证实miRNA参与了心脏发育、心肌肥厚、心肌缺血和心力衰竭等多种心脏病理生理过程的调控^[4-6]，在已知心脏相关的miRNA中，miRNA-125b越来越受到人们的重视，它不仅在心脏功能方面起着重要作用，而且还有望成为预防和治疗心血管疾病的新选择，因此，笔者就miRNA-125b在心肌缺血-再灌注损伤、心力衰竭和心肌纤维化中的研究进展作一介绍。

1 miRNA-125家族

miRNA-125家族是哺乳动物体内高度保守的微小RNA家族，广泛参与生理和病理过程，包括胚胎发育、免疫反应、肿瘤发生（抑制或促进）和缺血-再灌注损伤等^[7-9]。人类miRNA-125家族由3种同源miRNAs组成，分别是hsa-miR-125a、hsa-miR-125b-1和hsa-miR-125b-2。现已发现人类miR-125a位于19号染色体q13.43区域，包含处于同一前体的2条miRNAs：hsa-miR-125a-5p和hsa-miR-125a-3p；然而miR-125b已被证实在染色体11q23（hsa-miR-125b-1）和21q21（hsa-miR-125b-2）这两个位点进行转录^[10]。miRNA-125家族基因的表达具有广泛性与高度保守性，其在心血管系统的资源特别丰富，其中miR-125b-5p和miR-125a-5p在动脉血管平滑肌中大量分布，其可以通过直接靶向前原内皮素-1的3’非翻译区抑制氧化低密度脂蛋白诱导的内皮素-1的表达^[11]。此外，近年来大量研究发现miRNA-125b在多种心血管疾病的发生及发展过程中发挥着重要的调控作用，在确定心肌损伤程度、观察心肌保护的效应、探讨心肌保护机制方面，具有良好的应用前景^[12-13]。

2 miRNA-125b保护心肌免受缺血-再灌注损伤

缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）是内源性心肌保护的最有效的方法之一，一次或几次短暂的缺血-再灌注，可以增强心肌对此以后的较长时间心肌缺血缺氧的耐受能力。近年来，研究发现miRNA可能参与调节心肌IPC过程，Varga等^[14]利用miRNA芯片技术筛选与IPC和缺血后处理心肌保护作用相关的差异，并比较了大鼠缺血-再灌注损伤和非缺血情况中miRNA表达的变化，结果发现, miRNA-125b^*在心肌缺血-再灌注损伤中表达显著下降，而IPC和缺血后处理可以通过诱导miRNA-125b^*生成进而减少其下降。此外，在体外心肌细胞转染miRNA-125b^*后，可以有效地改善缺血-再灌注对心肌细胞的损伤作用。这类起到心肌保护作用的miRNA拟似物或者拮抗剂被命名为“保护性miRNA”。Wang等^[9]在体外心肌细胞缺氧复氧模型中进一步证实了miRNA-125b的表达水平是显著降低的，并且此种下降可被抗氧化剂（吡咯烷二硫代氨基甲酸或N-乙酰半胱氨酸）逆转。在后来的动物体内实验中，他们证实了miRNA-125b过表达可以对心肌缺血-再灌注损伤产生保护作用，可能是通过下调凋亡蛋白p53和Bak1表达, 从而减少心肌细胞凋亡来实现的。Bayoumi等^[15]近期的研究进一步证实了miRNA-125b的心脏保护性能。研究者首次用体内敲除的方法降低小鼠miRNA-125b水平。在小鼠永久性冠状动脉结扎的基础上，再给予miRNA-125b拮抗剂干预，从而导致大范围的心肌梗死、心肌收缩功能持续下降、纤维化扩大。他们还发现如果减少体外培养的心肌细胞的miRNA-125b水平，会致使凋亡增加。此外，有研究报道心脏保护药物卡维地洛可以调控miRNA-125b表达水平，研究者们发现在HL-1心房心肌细胞株、H9C2心肌细胞株和新生儿原发性心肌细胞中，卡维地洛所致的心肌保护作用可能是通过诱导miRNA-125b表达起效^[16-17]。

3 miRNA-125b在心力衰竭和心肌纤维化中的作用

关于miRNA-125b在心力衰竭模型中的表达水平存在矛盾的结果。在Busk等^[18]的早期研究中，miRNA-125b在大鼠压力负荷性心力衰竭模型中上调。然而miRNA-125b在心衰患者体内的表达水平反而下降。Marquez等^[19]评估了晚期心力衰竭患者冠状静脉窦内miRNA的水平，并且与健康对照组进行比较，由此推测晚期心力衰竭导致心肌miRNA表达水平的变化。此研究发现在这些等待心脏移植的晚期心力衰竭患者中，释放到冠状静脉窦内的miRNA-125b-5p水平显著下降。Voellenkle等^[20]研究评估了在各种病因所致心力衰竭患者中，miRNA在外周血单核细胞中的表达水平，发现缺血性心力衰竭导致miRNA-125b在单核细胞中表达下降。然而，Nagpal等^[21]报道了miRNA-125b在移植失败的患者心脏中上调，并且探讨了miRNA-125b在心肌纤维化中的作用。他们采用多种在体和离体方法证实了miRNA-125b的上调依赖于血管紧张素-Ⅱ-转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，进而引起成纤维细胞中的apelin和p53的下调，由此促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。此研究认为抑制miRNA-125b可能是抑制心肌纤维化的一个具有前景的治疗方法。在心肌纤维化的发生发展过程中，心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）是其中最主要的效应细胞，其增殖活化是心肌纤维化的关键环节。CFs是心脏细胞外基质蛋白的主要分泌细胞，可分化为肌成纤维细胞，从而合成及分泌更多的细胞外基质蛋白^[22]。CFs的持续增殖及分化势必会造成心肌的纤维化发生。为了明确miRNA-125b对CFs功能及活化的确切调控作用，Bie等^[23]将miRNA-125b拟似物转染到人CFs中，发现成纤维细胞被激活，肌成纤维细胞标志物表达增加（α-平滑肌肌动蛋白和黏着斑蛋白），说明miRNA-125b具有促进CFs向肌成纤维细胞分化的功能。心肌纤维化通常认为是在心脏结构和功能重塑过程中的一个适应不良事件，转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β)的影响尤其重要，除了是纤维化过程的一个主要介导者外，TGF-β也正向调节心肌细胞的存活和对心肌损伤的反应。在再灌注过程中给予外源性TGF-β可以减小大鼠心肌梗塞的面积^[24]。Ghosh等^[25]研究发现，miRNA-125b可以通过调控TGF-β介导的信号通路参与内皮细胞-间质细胞转化，进而影响心肌纤维化的过程。

4 结语

综上所述，miRNA-125b可能参与了促进纤维化、心肌肥厚和心肌细胞生存的多细胞复杂过程。当心肌细胞处于缺血-再灌注损伤状态时，心肌细胞转染miRNA-125b^*拟似物是起到最强心肌保护作用的miRNA。虽然已经有多项研究证实了miRNA-125b的心肌保护功能以及心肌保护措施（药物和缺血处理）与诱导miRNA-125b分泌有关，但其抗纤维化和心肌保护的具体效应机制尚未完全阐明，miRNA-125b在急性心肌梗死和梗死后心力衰竭与重塑中的心肌保护效果仍需要深一步的研究去证实，距离其真正应用于临床心肌梗死患者的治疗还有一定的差距，但已经显示出了光明的应用前景。