脓毒症是重症监护病房(ICU)最常见的急危重症，国内外研究^[1-4]表明：脓毒症患者并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发病率达48%以上，其病死率高达44%~70.2%，较非AKI患者上升一倍以上。早期识别和诊断AKI的发生，及时采取适当的措施保护肾功能对于改善脓毒症患者的预后至关重要^[5]。目前临床上基于血肌酐和尿量的诊断标准具有明显的滞后性，导致临床诊断和治疗的延迟。本研究通过前瞻性观察，评价sCysC联合APACHEⅡ评分预测脓毒症患者发生AKI和预后能力，为提高急性肾损伤的早期预警和防治水平提供临床依据。

前瞻性入选2015年3月至2016年1月入住南方医科大学附属小榄医院ICU进行监护治疗的脓毒症患者。脓毒症定义参考2012年拯救脓毒症运动管理指南^[6]，AKI诊断标准及分期参考2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》^[7]，并将KDIGO 1期定义为轻症AKI，将KDIGO分期2及3期定义为重症AKI。

有透析史、慢性肾脏病终末期、近一年内接受器官移植、怀孕、年龄 < 18岁、入住ICU时间 < 24 h、入ICU时已发生AKI、入ICU前1周使用肾毒性药物、除外其他原因所致AKI。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

收集入选患者的性别、年龄、主要感染部位、基础疾病（包括高血压、糖尿病等）等基本资料，记录入ICU24 h的急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)、肾脏替代治疗及机械通气等临床资料，追踪住ICU时间和此次住院的转归，建立临床数据库。

入选对象在入ICU后即刻采集血液送医院检验科进行sCysC和sCr检测，建立生物数据库。随后每日晨进行sCr检测，并监测每小时尿量。sCysC检测使用美康生物科技股份有限公司试剂，采用乳胶增强免疫比浊法在cobas c 702自动生化仪上进行检测。

应用SPSS17.0和Medical统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率（百分比）表示，组间比较采用Fisher精确检验或Pearsonχ²检验。使用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）来比较sCysC和APACHEⅡ评分预测脓毒症患者发生AKI和预后的能力。以P < 0.05为差异有统计学意义。

共138例脓毒症患者入选，72例发生AKI（52.2%），其中轻症AKI(定义为KDIGO 1期）39例（28.3%），重症AKI（包括KDIGO分期2、3期）33例（23.9%）。脓毒症AKI组与非AKI组患者在年龄和性别方面，差异无统计学意义(P > 0.05)。罹患有高血压病、糖尿病，以及血肌酐基线值较高的患者，发生AKI风险更高(P < 0.05)；在主要感染来源方面，血源性感染和泌尿系统感染患者继发脓毒症AKI的风险更高。整个人群的住院病死率为19.6%，肾脏替代治疗率为9.4%，AKI组住ICU时间更长、肾脏替代治疗率和住院病死率更高(P < 0.05)，见表 1。

脓毒症AKI组sCr、sCysC水平和APACHEⅡ评分均明显高于非AKI组，差异有统计学意义（P < 0.05）。重症AKI组sCr、sCysC水平和APACHEⅡ评分明显高于非AKI组和轻症AKI组，差异均有统计学意义（P < 0.05），（表 2）。

根据住院期间是否进行肾脏替代治疗，分为肾脏替代治疗组与非肾脏替代治疗组，肾脏替代治疗组的sCr、sCysC水平和APACHEⅡ评分均明显高于非肾脏替代治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。根据患者住院期间是否死亡，分为住院死亡组与住院存活组，住院死亡组的sCysC水平和APACHEⅡ评分明显高于住院存活组，差异均有统计学意义（P < 0.05），两组间sCr的差异无统计学意义（P > 0.05），（表 3）。

sCysC和APACHEⅡ评分单独预测AKI的AUC分别为0.828（0.755, 0.887）和0.807（0.731, 0.869），两者联合后AUC为0.880（0.814, 0.929），明显高于单一指标（P < 0.05）。sCysC和APACHEⅡ评分单独预测重症AKI的AUC分别为0.891（0.827, 0.938）和0.816（0.741, 0.876），两者联合后AUC提高到0.930（0.874, 0.967），明显高于单一指标（P < 0.05），（图 1A和B）。

图 1 sCysC和APACHE Ⅱ评分预测脓毒症AKI（A）及重症AKI（B）的效能 Figure 1 Receiver-operating characteristic (ROC) curves analysis of sCysC, APACHE Ⅱ and their combinations for acute kidney injury (AKI) (A)and severe AKI (B)

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sCysC和APACHEⅡ评分联合后预测重症患者院内死亡和肾脏替代治疗需求的的AUC高于单一指标，并且不同程度提高预测的敏感度或特异度，（图 2A和B）。

图 2 sCysC和APACHE Ⅱ评分预测脓毒症临床预后的效能（A）肾脏替代治疗；（B）院内病死率 Figure 2 Receiver-operating characteristic (ROC) curves analysis of sCysC, APACHE Ⅱ and their combinations for renal replacement therapy (AKI) (A) and in-hospital mortality (B)

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脓毒症并发AKI将导致ICU患者病情进一步恶化，造成病死率和肾脏替代治疗率显著增高，住院时间、住ICU时间及机械通气时间明显延长，医疗费用及医疗资源也因此巨增^[8]。尽管近年来脓毒症所致AKI的相关研究取得长足进步，血液净化技术已得到广泛应用，但是脓毒症AKI的病死率仍然高达50%以上^{[3-4, 9-10]}，其重要原因之一是缺乏敏感、特异的判断和预测脓毒症AKI的指标，延误了早期干预时机。因此，寻找能够早期、可靠预警AKI的标志物或指标，尽早采取干预措施是改善其预后的关键。前瞻性研究显示，sCysC是预测脓毒症发生AKI诊断及预后的新型标志物，与APACHEⅡ评分联合后可进一步提高其预测脓毒症AKI和短期预后的能力。

胱抑素C（cystatin C，CysC）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，由有核细胞合成并以相对恒定的速率释放入血，在肾小球中自由滤过，在近端小管完全重吸收^[11-12]。动物实验表明sCysC比sCr更加敏感、准确地反映肾小球滤过率^[13]，临床研究^[14-15]也证实sCysC具有较好预测重症患者发生AKI的能力，但是sCysC在预测脓毒症AKI这一特殊人群的研究甚少。本研究中，轻症AKI组sCysC水平高于非AKI组（P < 0.05），而重症AKI组sCysC水平均显著高于非AKI和轻症AKI组（P < 0.05），这说明sCysC上升水平与脓毒症造成的肾损伤严重程度相关，这与以往重症人群研究结果基本一致^[14-16]。本研究中，sCysC预测脓毒症AKI的AUC为0.828，敏感度为70.8%，特异度为80.3%，预测重症AKI的AUC为0.891, 敏感度为78.8%，特异度为86.7%，说明sCysC具有良好的预测脓毒症AKI的效能。

应用生物标志物预测AKI临床预后（肾脏替代治疗和住院死亡）效能方面，国内外的研究报道不一。Bell等^[17]研究显示：sCysC具有较好预测AKI肾脏替代治疗和住院病死率的能力，而且sCysC是预测重症患者住院死亡的独立危险因子。但是，Royakkers等^[18]和Bagshaw等^[19]的研究认为：sCysC对住院死亡及肾脏替代的预测能力十分有限。本研究中，肾脏替代治疗组的sCr水平、sCysC水平和APACHEⅡ评分明显高于非肾脏替代治疗组（P < 0.05）。sCysC预测脓毒症AKI肾脏替代治疗的AUC为0.936，敏感度为100%，特异度为78.4%，这说明sCysC具有较好的预测脓毒症AKI进行肾脏替代治疗的能力。另一方面，尽管住院死亡组的sCysC水平和APACHEⅡ评分均明显高于存活组（P < 0.05），但是sCysC预测住院死亡的AUC仅为0.665，敏感度和特异度均较差，而APACHEⅡ评分预测住院死亡的AUC达到0.890，敏感度和特异度都较好，这说明sCysC预测脓毒症患者住院死亡的能力有限，远不如APACHEⅡ评分。即使将sCysC与APACHEⅡ评分联合，预测住院死亡的AUC与APACHEⅡ评分单独的预测效能基本一样，说明sCysC对预测脓毒症患者住院死亡的贡献力微弱。重症患者（尤其是脓毒症）的病理生理改变和死亡原因十分复杂，涉及呼吸、循环、肝、肾等脏器衰竭，sCysC作为反映肾损伤的标志物，对肾脏替代治疗具有一定的预测效能。但是，肾功能衰竭仅仅是脓毒症患者死亡原因之一，sCysC并不能反映其他脏器损害和脓毒症死亡的全貌，这或许就是sCysC预测肾脏替代治疗效能较好，而预测住院死亡的效能较差的主要原因。

重症患者的AKI是一种高度“异质”的临床综合征^[20]，而脓毒症所致AKI的机制和病理生理过程更加复杂，单一标志物难以全面、准确地反映AKI病理生理过程。哪种组合方案具备最具性价比和临床操作性，仍是目前AKI研究的焦点。在本研究中将反映肾小球滤过功能的sCysC和反映病情危重度的APACHEⅡ评分构建成为一个新型组合，既考虑到脓毒症患者肾脏病理生理变化，也考虑到全身病情严重度对肾脏的综合影响。本研究中，sCysC联合APACHEⅡ评分预测AKI和重症AKI的AUC，均明显高于单一指标（P < 0.05）；在预测住院死亡和肾脏替代治疗方面, 两者联合后能不同程度提高预测效能，提高敏感性或特异性。此外，本研究选择的标志物sCysC稳定性好，其检测方法简便、快速^{[19, 21]}；而APACHEⅡ评分是ICU最常用的每日评估指标，本组合方案可由计算机编程生成新软件进行脓毒症AKI的风险预测和预后评估，具有一定的临床实用性和操作性，为脓毒症AKI的研究提供一个方向。

综上所述，sCysC联合APACHEⅡ评分可有效提高预测脓毒症发生AKI及预后的效能，有助于AKI的早期诊断和预后评估。由于本研究为单中心研究，样本较小，具有一定的局限性，有待多中心、大样本的临床对照研究，进一步验证该组合方案的临床价值，为ICU重症患者更早、更快地诊断AKI和预测预后提供可靠的诊断方法。