中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (2): 135-143   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.02.002
2018年急诊医学研究进展
孟庆义     
解放军总医院第一医学中心急诊科,北京 100853

辩证唯物论认为,否定之否定与螺旋式上升是事物发展的基本规律;急诊医学在经历了激荡振奋的2017年之后,也转入一段相对平静的发展时期[1-2];虽然未见颠覆性的创新和高光亮点,但静水流深,危重病医学、急诊感染、心血管急症及心肺复苏等方面还是在不断进步;风起于青蘋之末,浪起于微澜之间,这些2018年急诊医学研究的进步,必将为未来急诊医学的飞跃奠定坚实基础。本文将介绍2018年度急诊医学相关领域一些新的认识与进展。

1 脓毒症 1.1 糖皮质激素治疗脓毒性休克

脓毒症是由感染诱发的机体一系列生理、病理、及生化异常综合征,目前临床诊治指南多认为,对于如果经过充分的液体复苏和升压药物治疗后,血流动力学仍不稳定的脓毒性休克患者,可以考虑给予氢化可的松治疗;该推荐意见多基于低质量的证据,推荐强度也较弱,故存在争议[3-4]。澳大利亚Venkatesh等[5]在ADRENAL临床试验中,探讨了氢化可的松对脓毒性休克患者病死率的影响,共纳入3 800例机械通气的脓毒性休克患者,随机给予氢化可的松(200 mg/d;200 mg氢化可的松配成200 mL溶液,持续输注24 h)或安慰剂,观察时间结束点分别为7 d或直到死亡,或转出ICU,研究主要终点为90 d病死率;研究结果发现在3 800例参与研究的患者中,共有3 658例患者获得终点数据,其中氢化可的松组1 832例,安慰剂组1 826例;氢化可的松和安慰剂90 d病死率分别为27.9%和28.8%(OR=0.95; 95% CI: 0.82 ~ 1.10; P =0.50);在六项预先设定的亚组中,两种治疗方案的疗效差异统计学无意义;氢化可的松组与安慰剂组比较,平均休克时间[3 d(2, 5)d vs 4 d(2, 9)d; HR=1.32, 95% CI:1.23~1.41; P < 0.01]以及机械通气时间[6 d(3, 18)d vs 7 d(3, 24)d; HR=1.13; 95% CI: 1.05~1.22; P < 0.01]均缩短,接受输血患者比例也较低(37.0% vs 41.7%; OR=0.82;95% CI: 0.72 ~0.94; P=0.004);组间28 d病死率、休克复发率、ICU存活天数、出院天数、机械通气复发率、肾脏替代治疗率、新发菌血症或真菌血症率,则差异无统计学意义。故研究者认为对于接受机械通气的脓毒性休克患者,氢化可的松不能显著降低患者降低90 d病死率,但可以减少输血、休克和机械通气的时间,这为脓毒性患者应用糖皮质激素治疗提供了新的循证医学证据。

1.2 诱导低体温治疗脓毒性休克

过去的动物实验研究已经表明,诱导低体温长达24 h时,可改善脓毒性休克动物循环和呼吸系统功能,并减少其病死率。有学者从欧洲和北美三个国家的10个重症监护室中,招募脓毒性休克患者5 695例[6],入选标准为50岁以上、平均动脉压低于70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、在ICU病房依赖呼吸机、预测在ICU监护超过24 h,并且在满足上述条件的6 h内可以参与本研究的;排除标准为存在预期不可控的出血风险、严重出血、近期开放性手术、妊娠和哺乳或非自愿的精神病患者,最终入选436例;将招募的患者按1:1随机分至常温组和24 h诱导低体温(随后48 h为常温36~38℃),有220例患者分配至低温组,216例患者配至常温组;主要观察指标为30 d内全因死亡。结果表明,低温组的217例患者中有96例(44.2%)在30 d内死亡,略高于常温组(35.8%,77/215),两组差异为8.4%[95% CI: 0.8~17.6; RR: 1.2(1.0~1.6); P=0.07];这表明对于呼吸机依赖的脓毒性休克患者,诱导低体温并不能降低其病死率,即将机体核心体温降至32~34℃,不能减少呼吸机依赖性脓毒性休克患者的器官功能异常和死亡,还可能有害;故在脓毒症治疗中,不提倡将诱导低体温用于治疗脓毒性休克。

1.3 “帽子疗法”治疗脓毒症

脓毒症是内外科危重患者常见的并发症,据统计全球每年约有数百万人发病,且呈不断增长趋势,病死率可超过25%;面对脓毒症的严峻挑战,全球医务人员均高度重视脓毒症与脓毒性休克,先后组织专家制定了国际公认的脓毒症与脓毒性休克治疗指南,并进行不断更新。其中在药物治疗方面,近30年间已有超过100种药物和治疗方法进入脓毒症的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,但尚无一种药物和治疗方法被证明能改善其预后;究其原因,主要是所有这些干预措施均是针对脓毒症某个特定分子机制和通路的,而脓毒症的发生是多种发病机制共同参与的结果,单一通路干预无效是必然的结果。近来有学者认为,过去的研究均忽略了活性氧类(reactive oxygen species, ROS)共同通路在脓毒症发生中的核心作用,后者是生物有氧代谢过程中的一种副产品,包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等;并认为氢化可的松、抗坏血酸和硫胺素三联组合,可通过干预活性氧共同通路,达到治疗脓毒症的目的;且初步研究已表明该三联组合能够改善脓毒症和脓毒性休克患者的器官功能和降低病死率。氢化可的松(hydrocortisone)、抗坏血酸(ascorbic acid,即维生素C)和硫胺素(thiamine,即维生素B1)三药的英文首字母,组合在一起为“HAT”,故简称为“帽子疗法”(HAT therapy)[7]。这种疗法中单药的应用剂量尚存争议,目前氢化可的松多采用生理应激剂量,约为每天200~300 mg,疗程为5~7 d;抗坏血酸(维生素C)的剂量提倡用较大剂量,初始剂量脓毒症为每天6 g,脓毒性休克为每天10 g,应用4 d后减量为每天2 g,一直维持使用;硫胺素(维生素B1),每次200 mg,每天2次,疗程为7 d;但这些用法都是经验性的[7]。其次,该疗法的另一优点是,都是很容易得到的、非常安全的、极其便宜的药物,性价比极高,医疗经济学价值巨大;期待目前正在进行的,采用循证医学理论评价其疗效的一些大规模临床试验,尽早给出新证据。

1.4 脓毒症肠道菌群改变

人体内寄居着大量的细菌,对维持人体代谢、免疫、内分泌等生理功能也有深刻影响;近年来研究认为,在一些原因不明的脓毒症患者中,肠道菌群紊乱及肠道感染可能是导致脓毒症的原因,肠道内细菌和(或)内毒素的移位所致的肠源性感染与脓毒症密切相关。国内积水潭医院赵斌等采用基因序列分析技术,对收集25例脓毒症患者及30例对照组患者的粪便标本进行肠道菌群分析;结果发现两组患者均显示了良好的菌群多样性,且两组标本菌群多样性差异无统计学意义,但菌群构成差异却具有统计学意义;主要差异物种在门与纲水平为红椿菌纲、Negativicutes纲和芽孢杆菌纲,目水平为Selenomonadales目,科水平为韦荣氏球菌科、毛螺菌科、梭菌科,属水平为柯林斯菌属、产乙酸菌属和哈夫尼亚菌属等;与对照组相比,脓毒症组Negativicutes纲、Selenomonadales目、毛螺菌科、韦荣氏球菌科、产乙酸菌属、哈夫尼亚菌属菌群丰度明显降低;而厌氧菌如芽孢杆菌纲、红椿菌纲、梭菌科和柯林斯菌属(collinsella)丰度明显增加,以上物种的差异均具有统计学意义;这提示脓毒症患者发病过程中,肠道菌群的构成发生了变化,通过重置肠道菌群平衡,可能是脓毒症预防和治疗的新靶点。

2 心肺复苏 2.1 国际心肺复苏指南更新

近来美国心脏病学会发布了2018年心肺复苏相关指南和共识的更新,内容涉及心脏停搏期间及自主循环恢复之后,进行高级心血管生命支持时抗心律失常药物使用、心肺复苏及心脏急救及儿童高级生命支持等内容,进一步优化了心肺复苏流程与管理,还总结了最近发表的关于在难治性室颤/无脉性室性心动过速患者电除颤过程中及除颤后,立即使用抗心律失常药物的临床证据[8-10],要点有:①成人心肺复苏时,除颤无反应的室颤/室速患者,可考虑使用胺碘酮或利多卡因;②不常规推荐镁剂用于成人心脏停搏患者,但尖端扭转型室速(如长QT间期相关的多形性室速)可考虑使用镁剂;③反对自主循环恢复后早期常规应用利多卡因和β肾上腺素受体阻滞剂。

2.2 胸内气道关闭现象

在心肺复苏的背景下,有关通气的经典生理学概念正面临挑战;过去人们通常认为,通气可能会产生有害的血流动力学效应,是否进行通气必须与其预期效益进行平衡;过度通气的坏处很多,质疑心肺复苏时是否需要进行通气;通气是次要的,强调优先考虑胸外按压的质量;这些都是基于“通气似乎不如胸外按压重要”的推理。然而,只要心肺复苏时间进一步延长,就必须进行通气以充分交换气体,因为没有气体交换的胸外按压是无用的;遗憾的是,胸外按压也可产生部分肺泡通气,其通气强度如何及相关影响因素目前尚不清楚。最新的研究发现,许多心脏停搏患者表现为“胸内气道关闭(intrathoracic airway closure)”[11],这一现象可造成肺容积减少,并降低胸外按压产生部分通气的能力,整体作用是限制了肺的通气;但是这种现象可以通过应用少量呼气末正压通气来逆转。心肺复苏时胸内气道关闭现象已引起临床重视,据研究应用潮气末二氧化碳测定技术可评估这种现象的严重性,测定呼出二氧化碳水平还有助于评估真实的通气量;也就是说,潮气末二氧化碳测定不仅反映心肺复苏质量,还反映源自胸外按压产生部分通气的能力,以及心肺复苏时总通气能力等重要信息。

2.3 提倡机械设备复苏

胸外按压是心肺复苏的决定性因素,采用机械式心肺复苏装置,可将按压中断时间降到最低;有研究探讨了人工和机械设备辅助复苏的效率,以及心血管危险因素对复苏结果的影响;回顾性分析了遭受非创伤性、院外心脏骤停的成人患者287例,分析其动态病例资料、Utstein心肺复苏记录表和急性冠脉综合征等相关资料;比较了接受人工心肺复苏(n=232)和设备辅助复苏(Lucas-2,n=55)患者的数据。主要终点是自主循环的现场恢复情况。结果表明有37%的病例恢复了自主循环;机械设备辅助复苏的自主循环恢复率似高于人工组(P=0.072);较长期时间心肺复苏时,机械设备辅助复苏仍有较高的成功率,其自主循环恢复率仍高于人工组(P < 0.05)[12]。这提示复苏时间越长,机械装置辅助心肺复苏的优势可能更明显;应提倡使用机械设备复苏,尤其是长时间的心肺复苏,应尽早切换到机械设备复苏。

2.4 替代性血管加压剂

据估计约有0.1%的足月婴儿和多达15%的早产婴儿(全球200万~300万)需要进行广泛复苏,后者定义为在产房需进行胸外按压和给予100%氧气,也可选择给予肾上腺素;尽管有这些干预措施,在产房中接受广泛复苏的婴儿仍有很高病死率和神经系统障碍发生率;故新生儿心脏停搏的成功复苏,要求在心肺复苏期间进行高质量的胸外按压,及使用最有效的、及最佳剂量、时机和给药路线的血管加压剂。目前的新生儿复苏指南建议,一旦心肺复苏开始时给予肾上腺素0.01~0.03 mg/kg,最好静脉注射,每3~5 min重复一次,直到自主循环恢复为止;但是需强调的是,在新生儿心肺复苏期间,虽然肾上腺素很重要,替代性血管加压剂也有大量研究证据支持;故替代性血管加压剂在新生儿复苏中应引起重视[13]

2.5 心肺复苏培训

为推动中国心肺复苏的技术培训和科学普及,中国研究型医院学会心肺复苏学专业委员会制定了《2018中国心肺复苏培训专家共识》[14];主要内容有:(1)CPR培训的“三培”方针,培育健全的体系,培植科学的准则及培养健康的文化;(2)CPR培训的“三训”方案,训练专业的技能,训练多维的技艺及训练灵活的技法;(3)CPR培训的“三者”方向,成果转化运用者,精准普及传播者及理论创新引领者;其发布必将使中国心肺复苏培训步入一个新的时代。

3 心血管急症 3.1 急诊经皮冠状动脉介入治疗策略

在急性心肌梗死合并心源性休克进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者中,单纯只处理罪犯病变血管或同时处理多支冠状动脉病变血管,两种治疗策略并存;近来的研究表明急诊PCI只处理罪犯病变血管,优于同时处理多支血管的治疗策略;尤其是30 d死于任何原因或严重肾功能衰竭导致肾脏替代治疗的风险更低;该研究将706例入选患者随机分配到仅处理罪犯病灶或同时处理多支血管,结果发现,在仅处理罪犯病灶的PCI组,术后在30 d结局为死亡或进行肾脏替代治疗的为45.9%,低于处理多支病变血管组(55.4%,P=0.01);随访1年时,发现仅处理罪犯血管组的344例患者中有172例(50.0%)发生死亡,复发梗死率为1.7%,处理多支病变血管PCI组341例患者中有194例(56.9%)死亡,复发梗死率为2.1%,两组死亡或复发性梗死复合事件发生率分别为50.9%和58.4%;重复血运重建在仅处理罪犯血管的患者中相对频繁(32.3% vs 9.4%),因心力衰竭的再入院治疗率也较高(5.2% vs 1.2%),但在发病后1年的次级终点,均差异无统计学意义;这提示在急性心肌梗死合并心源性休克患者中,单独处理罪犯病灶PCI时发病后30 d死亡或肾脏替代治疗的风险低于同时多支血管PCI,但两组的病死率在1年时差异无统计学意义[15]

3.2 特征性心电图预测猝死

心电图做为临床广泛应用的辅助检查手段,可以提示很多诊断信息,尤其是可预示猝死;目前研究较多的主要有Wellens综合征、“6+2现象”和de Winter综合征,这些均是冠状动脉综合征中相对比较少见、但又是比较容易被忽视的,且具有特征表现的心电图现象[16-18];是一些需要紧急处理的、容易发生猝死的冠状动脉综合征。

3.2.1 Wellens综合征

是指在不稳定型心绞痛的患者,在胸痛发作后行心电图检查时,在胸前导联(以V2~V3导联为主)发现持续性T波对称深倒置,或双向等特征性的T波改变及动态演变,常提示患者前降支近端存在严重狭窄(50%~99%),是尽早行冠脉内介入治疗的指征,其病理基础是冠状动脉左前降支近端的严重狭窄(>50%),导致左室前壁心肌严重缺血所致,也称前降支T波综合征。

3.2.2 “6+2现象”

心电图学中的“6+2”现象,即心肌缺血发作时存在至少6个导联的ST段明显下降,同时合并2个导联的ST段升高,过去出现这类心电图多被诊断为心内膜下心肌梗死,目前认为这是一种非ST段抬高型急性冠脉综合征,且是左主干闭塞的特征性改变,容易发生恶性心律失常及猝死;其诊断标准首先为≥6个导联的ST段压低(≥1 mm),这些导联主要分布在前壁V3~V6导联,下壁导联Ⅱ、Ⅲ和aVF,以及侧壁导联Ⅰ、aVL导联,而且压低的导联数越多,诊断越明确;其次为2个导联的ST段抬高:常伴aVR导联ST段抬高≥1 mm,以及V1导联的ST段升高,且aVR导联ST段抬高幅度大于V1导联;如能排除多支冠脉病变,多考虑为左主干病变。

3.2.3 de Winter综合征

早在2008年荷兰学者de Winter等报道一种ST段不抬高、但与左前降支近段闭塞相关的心肌梗死超急性期心电图表现,其心电图特点主要为:①胸前V1~6导联J点压低1~3 mm,ST段呈上斜型下移,随后T波对称高尖;②QRS波通常不宽或轻度增宽;③部分患者胸前导联R波上升不良;④多数患者aVR导联ST段轻度上抬;后被命名为de Winter综合征;由于临床医师对此心电图改变认识不足,可导致诊治时间延误,它是冠状动脉左前降支近段严重狭窄或闭塞的心电图特征表现之一。

3.2.4 右胸de Winter综合征

近来研究发现右冠也有de Winter综合征;日本学者在Circulation上报道一例[19],患者男性、60岁,主诉持续性胸痛伴大汗2 h;既往有高脂血症及吸烟等危险因素;胸痛症状持续但能耐受,心电图显示Ⅱ、Ⅲ、aVF和V3~6导联ST段J点开始就凹陷压低,然后延续到正向的对称性T波,伴随aVR的ST段抬高;冠状动脉造影结果显示右冠状动脉近段闭塞,左前降支的间隔分支有侧支循环血流,于右冠支架植入术后,症状完全消失;这提示de Winter综合征的发生机制可能为侧支循环的血液供应,可以保护心肌免受透壁损伤,从而阻止了ST段抬高;需强调的是,这一新的右冠闭塞心电图表现与ST段抬高心梗一样,需要进行紧急冠脉再灌注治疗。

3.3 抗血小板药物

在2018年美国心脏协会科学年会中,一项关于替格瑞洛与氯吡格雷的真实世界研究引起关注,即这两种抗血小板药物对于急性ST段抬高型心肌梗死患者影响的研究,其结果表明替格瑞洛相比氯吡格雷,可显著改善直接经皮冠状动脉介入治疗前的冠脉血流,且降低术后住院期间全因病死率和心血管病死率;该研究共入选369例急性ST段抬高型心肌梗死患者,其中氯吡格雷组198例(600 mg负荷剂量,继以75 mg/d维持剂量),替格瑞洛组171例(180 mg负荷剂量,继以90 mg每天两次维持),结果表明替格瑞洛组和氯吡格雷组在经皮冠状动脉介入治疗前冠脉TIMI Ⅱ-Ⅲ级血流的比例分别为51.5%和28.3%(P=0.041),术后两组冠脉TIMI Ⅱ-Ⅲ级血流的比例则无显著差别;替格瑞洛和氯吡格雷组住院期间全因病死率(0.6% vs 4.5%, P=0.022)和心血管病死率(0.6% vs 4.0%, P=0.049),差异有统计学意义;这为急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠脉成形术围手术期使用血小板P2Y12抑制剂又增添了新的证据;并认为氯吡格雷存在非前体药、起效慢、个体疗效差异大等不足,而替格瑞洛无需经肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用,具有更快、更强、更一致的血小板抑制效果,且对不同基因型患者的临床疗效基本一致。故目前急性ST段抬高型心肌梗死管理指南中,多推荐若无禁忌证(如高出血风险),建议在经皮冠状动脉介入术前(或至少在手术时)应用一种强效P2Y12抑制剂(替格瑞洛或普拉格雷),仅在这两种P2Y12抑制剂无法获得或存在禁忌证时,才考虑选用氯吡格雷[20]

3.4 高敏肌钙蛋白测定

高敏肌钙蛋白测试在世界各地普遍使用;一项前瞻性队列研究总结了8 500例英国和美国急诊科患者的高敏肌钙蛋白测定情况[21];在英国1 054例未经选择的连续就诊患者中,有144例(13.7%)肌钙蛋白浓度升高,但只有1.6%符合传统意义上的急性心肌梗死(1型心肌梗死),即冠状动脉血栓导致的心肌梗死;在急诊临床需要进行肌钙蛋白检测的患者中,后者对心肌梗死的阳性预测值在英国只为59.7%,在美国的一家医院仅仅为16.4%;在接受肌钙蛋白检测的美国患者中,只有51%患者存在胸痛主诉;这些患者中有25.4%肌钙蛋白水平升高,但只有4.2%的患者有心肌梗死;且肌钙蛋白测定真阳性的患者通常存在胸痛、心电图改变和心血管危险因素。这提示在急诊科未经选择的患者中,高敏肌钙蛋白水平升高很常见,但极少与心肌梗死相关;不加选择地测定肌钙蛋白,其水平升高对心肌梗死的阳性预测价值尤其低;故肌钙蛋白测试和其他诊断性测试一样,应用人群的患病率很重要,尤其是应用于测试前低患病率人群时,其阳性结果的诊断价值很低;即检测高敏肌钙蛋白应用于急诊有选择的患者中,即怀疑急性心肌梗死或存在心血管危险因素的人群中。

4 危重症 4.1 艰难梭菌感染抗菌药物治疗

对于艰难梭菌引起的感染(Clostridium difficile infections)治疗方法较多;英国利兹大学的学者对艰难梭菌感染患者采用的治疗方法进行了比较,并对其疗效和用药优先等级进行排名;通过数据筛选,从23 004项研究报告中,筛选出24项RCT试验研究,共有5 361例患者及对应的13种疗法;未包括粪菌移植和重整肠道微生态治疗以及免疫疗法;结果显示,艰难梭菌感染的初始治疗中,万古霉素疗效最强,但非达霉素治疗后的感染复发率要低于万古霉素和甲硝哒唑;从治疗后艰难梭菌感染复发率来看,13种药物中万古霉素排第九,甲硝哒唑排第十一;在所有艰难梭菌引起的感染,特别是症状持续存在的患者,非达霉素使用频率最高;对于轻中度艰难梭菌感染的治疗,非达霉素和替考拉宁要优于万古霉素;替考拉宁、ridinilazole、非达霉素、surotomycin以及万古霉素疗效要比甲硝哒唑好;而杆菌肽(bacitracin)疗效次于替考拉宁和非达霉素;Surotomycin和LFF571是两种新型药物,并未表现出比万古霉素更好的疗效[22]。实际上2014年欧洲临床微生物学与传染病学会曾提出甲硝哒唑应作为轻中度艰难梭菌感染治疗的一线药物,而2018年推出的新标准,则将万古霉素及非达霉素作为艰难梭菌感染治疗的一线药物,而甲硝哒唑只是作为备选药物,与该研究结果是一致的。

4.2 艰难梭菌感染治疗新靶点——VEGF-A

近来的研究表明艰难梭菌毒素诱导VEGF-A表达及血管通透性以促进感染发病[23];发现艰难梭菌感染小鼠的结肠血管通透性增加,且血管内皮生长因子A(VEGF-A)表达升高;仅有表达艰难梭菌毒素A和(或)艰难梭菌毒素B的艰难梭菌菌株感染,可在小鼠体内引起VEGF-A表达的增加;在人结肠黏膜活检样本中,艰难梭菌毒素A或B也可诱导VEGF-A的表达;缺氧诱导因子信号可能介导了艰难梭菌毒素引起的VEGF表达;中和VEGF-A或抑制其信号通路,均可缓解小鼠的艰难梭菌感染;艰难梭菌感染患者血清中有着更高水平的VEGF-A,在治疗后则降低;故血管内皮生长因子VEGF-A将成为艰难梭菌感染治疗的潜在靶点。

4.3 高膳食纤维饮食

近来Nature Microbiology发表的研究表明,将肠道菌群可利用的碳水化合物加入饲料,可显著抑制小鼠艰难梭菌感染[24];碳水化合物饲料可使多种小鼠模型在12 d内,清除感染的艰难梭菌,而缺乏碳水化合物的饲料,则造成持续性艰难梭菌感染;含复合型碳水化合物或以菊粉为唯一碳水化合物来源的饲料,都可抑制小鼠艰难梭菌感染,但二者对菌群的影响存在显著差异;碳水化合物食物可改变小鼠肠道菌群及其代谢物,抑制肠道炎症状态,使消耗碳水化合物的部分菌群富集,和碳水化合物代谢最终产物(乙酸、丙酸和丁酸)增加,并与艰难梭菌在肠道内的适应性降低明显相关;这提示高膳食纤维饮食或可治疗艰难梭菌感染。

4.4 粪便菌群移植

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)可影响免疫系统治疗癌症,目前已经成功地治疗数种类型的癌症;但是这种治疗方法通常会发生显著的免疫相关毒性,如严重结肠炎,其发生率可高达40%,在ICI治疗相关不良反应中居第2位;当出现严重ICI相关性结肠炎时,通常会停止ICI治疗直至结肠炎明显缓解。最新的研究发现粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可治疗ICI相关性结肠炎[25];美国安德森癌症中心的研究人员以两例患者为研究对象,首次发现移植来自健康供者的肠道细菌可有效治疗因接受ICI治疗引起的严重结肠炎;在接受FMT治疗后,消化道内窥镜检查观察到这两例患者结肠炎的消退过程;第1例患者的结肠炎在单次FMT治疗后两周内消退;第2次患者在第1次治疗后部分恢复,然后在第二次FMT后完全恢复。治疗前和治疗后的粪便分析还显示,患者的肠道微生物组在治疗后与供体最相似,随着时间的推移与供体的相似性逐渐降低,但治疗后的肠道细菌构成仍然不同于治疗前的微生物组。其次,与治疗前粪便样本相比,这些患者在FMT后出现了全新的细菌种群,包括已知具有保护作用或减少炎症的几种细菌。故认为FMT可以作为ICI相关结肠炎的一线治疗方法,其优点是安全、快速、疗效持久;并提示FMT还可治疗其他类型胃肠道疾病,如复发性艰难梭菌感染和炎症性肠病,因这些病症与ICI相关性结肠炎具有许多相似的临床表现和分子特征,通常需要类固醇激素和靶向免疫抑制剂治疗,后者会导致严重不良反应,并且可部分抵消免疫疗法的疗效。

5 急诊外科 5.1 急性阑尾炎治疗策略

长期以来阑尾切除术作为急性阑尾炎的标准疗法,但最新的研究提出,超过七成的急性非复杂性阑尾炎患者,可用抗生素治疗替代阑尾切除术[26];JAMA杂志发表的这项研究共纳入530例18到60岁、并经CT扫描确诊的急性非复杂性阑尾炎患者;患者随机分配到手术组和抗生素治疗组,出院后随访观察1年;抗生素治疗组接受3 d的静注厄他培南(1 g/d),随后7 d口服左氧氟沙星(500 mg,每日1次)和甲硝唑(500 mg,每天3次)。结果发现,手术治疗组的273例中,有1例手术失败,治疗成功率99.6%;抗生素治疗组的257例中,73%不需要手术,有70例(27%)在随访1年中加做阑尾切除术,1例失访。在这加做手术的70例里,有83%为非复杂性阑尾炎,10%演变为复杂性阑尾炎(阑尾周围脓肿、坏疽等),7%用药后治愈,但怀疑可能是阑尾炎复发,进而切除阑尾;和手术组相比,这些患者虽然拖延了手术时间,但并没有发生腹腔脓肿等严重并发症。故认为对于经CT确诊的急性非复杂性阑尾炎,抗生素治疗效果虽然没有比阑尾切除术好,但有近80%的患者可通过用药痊愈出院(其中7%因复发可能加行手术)。这提示仅有一小部分阑尾炎患者才需要紧急手术,即使是用药后最终仍需要手术的患者,手术时间的拖延也没有带来不良结局;即对临床上阑尾炎主要类型的非复杂性阑尾炎而言,阑尾切除术或许已不再是必要的。

5.2 远隔缺血后适应现象

所谓远隔缺血后适应(remote ischemic post-conditioning)是选用对缺血相对较耐受的远隔器官,给予一次或几次短暂的、非致死性的缺血-再灌注处理,从而激活机体内源性的保护机制,以减轻心、脑、肾、肝等重要器官的缺血-再灌注损伤。远隔缺血后适应与缺血预适应、缺血后适应、远隔缺血预适应一样,能够通过内源性保护作用使机体产生缺血耐受,减弱器官缺血-再灌注损伤;其机制主要通过抑制细胞凋亡、激活机体自噬系统、减少氧化应激反应、增加内源性腺苷受体的激活和激活钾ATP通道等,来减少组织细胞死亡,改善和减轻缺血-再灌注损伤,保护对缺血相对敏感的心、脑肾等重要器官。新近的研究还表明,远隔缺血后适应不单对上述重要器官缺血-再灌注损伤具有保护作用,亦参与了肺、脊髓、视网膜、骨骼肌等器官缺血-再灌注损伤过程,并在其中发挥重要作用[27-28]。实际上,远隔缺血后适应的概念最先是Kerendi等学者于2005年提出的,由于四肢对缺血较为耐受,且易于实施,已成为实施远隔缺血后适应的首选部位;这提示对于合并关键器官功能障碍的肢体缺血患者,“丢卒保车”,可能是急诊治疗这类疾病的新策略,将影响创伤外科的临床决策。

5.3 电子皮肤

美国科罗拉多大学博尔德分校(CU Boulder)的研究人员,发明了一款具有良好的可塑性、能够自我修复、且完全可回收循环使用的电子皮肤(e-skin)[29];它是一种薄的半透明材料,可以模拟人的皮肤功能和机械性能;具有测量压力、温度、湿度和气流的能力,其独特之处在于,所使用的聚酰亚胺的化学键,允许电子皮肤在室温下进行自我修复和完全可回收;另一个优点为,它可以很容易地适用于人体手臂和机器人手等弯曲表面,在不引入过度引力的情况下,可施加适当的热量和压力;故新型电子皮肤因其可塑性、可修复性以及可回收,预计将在急救、机器人、假肢、健康监测和生物医学设备上广泛应用。

5.4 灾难评估

飓风“玛利亚”在波多黎各造成的死亡人数调查研究,对未来灾难医学的研究将影响深远[30];为量化自然灾害对社会的影响,该研究采用分层随机抽样的方式对3 299户格波多黎各家庭经历玛利亚飓风后的搬家情况、基础设施损失及死亡原因进行调查,研究发现飓风灾害期间估计病死率为14.3‰(95%CI: 9.8‰~18.9‰),估计造成4 645例(95%CI: 793例~8 498例)的额外死亡;并认为此数字还有所低估,原因是幸存者计算存在偏倚;且高病死率持续到灾难后期,其中有约三分之一的死亡源于救援延迟或中断医疗行为;飓风还造成大量的人口迁移,尤其是该研究得出的死亡人数是官方估计的70倍之多,这强烈提示既往灾难评估的准确性与真实情况相去甚远。

6 其他 6.1 乙醇中毒

2016年的全球疾病负担研究分析了694份个体及人群饮酒量的数据,以及592项关于饮酒风险的前瞻性及回顾性研究[31];研究数据来自15~95岁的饮酒者,时间跨度长达27年(1990-2016年);研究发现仅在2016年,全球因饮酒致死的人数就高达280万,乙醇已经成为全球第七大早死及致残因素;尤其是乙醇问题在青少年及中年人群中更为严峻,有12%的15~49岁男性死亡案例都与乙醇直接相关,饮酒已经成为该年龄段的首要致死因素。其次,研究还发现饮酒至少有23项健康后果,如①心血管疾病:心房颤动、出血性卒中、缺血性卒中、高血压性心脏病、缺血性心脏病、乙醇性心肌病;②癌症:乳腺癌、肠癌、肝癌、食管癌、喉癌、口腔癌、鼻腔癌;③其他非传染性疾病:肝硬化、糖尿病、癫痫、胰腺炎、乙醇滥用;④传染性疾病:下呼吸道感染、肺结核;⑤故意伤害(包括人际间暴力行为、自残);⑥意外伤害(包括机械伤害、中毒、溺水和烫伤等);⑦交通伤害;可见其危害性极高,应成为临床急性中毒的研究重点。

6.2 百草枯中毒

百草枯(Paraquat, PQ)中毒后病死率很高, 尚无特效解毒药, 有效救治是迄今仍未解决的临床难题;目前针对PQ中毒的常规治疗方法对于改善患者预后作用有限, 尤其是对于吸收后进入细胞内的PQ无显著作用,故临床治疗中期待一种可以将积聚于细胞内的PQ排出细胞外的治疗药物。近来的研究认为,PQ是P-糖蛋白1(P-glycoprotein 1, P-gp 1)的底物, 具有潜在的治疗价值,?P-gp1由ABCB1基因编码, 介导肿瘤细胞对化疗的多重耐药, 能将很多化学结构和作用机制不同的疏水性药物以及外源性毒物泵出细胞外;P-gp1对PQ的吸收、分布和排泄具有重要作用。有研究表明多柔比星以及其类似物可作为P-gp1的激动剂,可减轻PQ对细胞的毒性作用; 乌司他丁及环木菠萝烯醇也具有类似的作用;故干预细胞内P-gp1的表达, 对于降低细胞内PQ的聚集可能有效, 有望成为PQ治疗的重要靶点。

6.3 禽流感病毒可经飞沫传播

H7N9亚型禽流感病毒于2013年3月底在中国上海和安徽两地首先发现;感染H7N9的临床表现主要为肺炎,患者常出现发热、咳嗽、咳痰,可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症状;重症患者病情发展迅速,多在发病3~7 d出现重症肺炎,常快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征,甚至导致死亡。既往的研究认为禽流感仅通过接触感染,而近来日本东京大学河冈义裕及其团队首次确认H7N9病毒可以透过飞沫传播; 研究者在实验室中将一只健康,以及一只带有H7N9病毒的雪貂,分别放置在相隔7 cm的笼内;4日后发现健康的雪貂受病毒感染,而距离笼外80 cm处亦检测出病毒,证实病毒可经飞沫传播[32];这提示目前禽流感的防治策略需进一步更新。

6.4 医用无人机

早期的医疗无人机充当着紧急运输者的角色;在2018年第27届中国国际医用仪器设备展览会暨技术交流会中,参展商展示无人机送药定制服务[33]。今年初浙江大学医学院附属第二医院在湖州市长兴县开展了无人机医疗急救运送试飞,并取得成功,无人机从长兴县小浦镇卫生院起飞,将搭载的医疗用品安全运输到9公里外的该院长兴院区门诊楼前;这提示在资源不充足,交通不方便,对时间依赖性比较强的情况下,区域范围内急救用品、器材、血液标本的集中配送,以及特殊的大型活动急救医疗保障中,无人机有其独特优势[34]。其次,随着专业化的设计,医疗救护无人机可以携带医疗除颤器,并在短短的几分钟内到达方圆数公里以内的任何地方;负责调度的医疗技术人员还可以在网络上设计它的工作流程,并发出相应的指令。近来美国联邦航空协会就批准了10个新的无人机项目,其中许多项目开始用于医疗保健领域,Zipline的公司计划将其在卢旺达进行的无人机血液运送业务扩大到美国;Flirte公司将很快开展空投心脏除颤器的紧急救助服务,这让目击者能对心脏病突发患者进行有效的急救[35]。另外,医疗无人机还能充当救护车“助手”;在城市中,救护车到达需要一定的时间,遇上道路拥堵更是困难,此时医疗无人机可发挥巨大作用;在救护车到达之前,配备的摄像头能帮助探明被救助者附近的交通情况,并对患者或伤者进行初步的观察及评估,其语音通信功能还能指导现场目击者,在医务人员到达前协助进行急救。

6.5 急诊患者管理

有资料表明基于医院的医疗服务约占美国卫生支出的三分之一,而且越来越多的住院患者来自急诊科, 保险支付系统则侧重于尽量减少可避免的急诊就诊和住院[36]。有研究探讨了2006年1月1日至2014年12月31日美国医院急诊就诊率和住院率的变化趋势[36],从2006年到2014年,急诊就诊人数从896万人增加到1 060万人,年增长18.4%;急诊住院总人数从174万人增加到1 860万人,年增长6.8%;同期,急诊住院率从19.4%降至17.5%,相对下降9.8%;在2006年至2014年间,年龄超过50岁、有医疗保险或医疗补助、有1种或1种以上Elixhauser共病情况(Elixhauser comorbidity score),以及低收入地区的急诊就诊比例有所增加;随年龄增长急诊住院率下降幅度明显增大,有医疗保险人群急诊住院率下降幅度最大;患有常见疾病的从急诊室入院率下降幅度最大,在至少有3种Elixhauser共病情况的患者中为15%,而患有1~2种Elixhauser共病情况患者中为11%;这表明急诊就诊人数的增加超过了人口的增长,突显出对急性、非计划性医疗需求持续增长;急诊住院率下降,则意味着医院内医疗护理工作的相应减少;提示急诊科的管理,在从门诊患者转变为住院患者的过程中,起着重要的作用,在今后医院管理流程中需加以关注。

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