中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (5): 609-613   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.05.015
例复杂性腹腔感染患者抗菌药物临床应用状况分析
楼颂羔1,2 , 徐领城1 , 李雷清1 , 朱榕生1 , 宋姣姣1 , 王选锭1     
1 浙江大学医学院附属第二医院感染管理科,杭州 310009;
2 浙江省嵊州市中医院 312400
摘要: 目的 分析复杂性腹腔感染(cIAI)抗菌药物临床应用情况,为促进抗菌药物临床合理应用与合理用药管理提供参考。方法 回顾性调查2015年1月1日至2016年12月31日入住浙江大学医学院附属第二医院确诊为cIAI的所有成年患者共451例,分析患者病情、感染状况、微生物标本送检与结果、发生cIAI后初始抗菌治疗及抗菌用药调整等。结果 在451例cIAI患者中,316例(70.1%)3 d内有目标感染部位微生物标本送检,培养阳性133例(42.1%),肠杆菌科细菌占64.5%。374例(82.9%)初始抗菌治疗选用超广谱抗革兰阴性菌药,联合用药率14.4%(65/451), 其中30.8%联用欠合理。初始广覆盖抗菌治疗308例,其中268例(87.0%)5 d内感染明显好转,72例(26.9%)实现降阶梯治疗。整个住院期间每例使用抗菌药物(2.29±1.30)种,使用时间(10.6±6.5)d,联合用药率42.4%(191/451)。结论 本院cIAI病例微生物病原构成以肠杆菌科细菌为主, 同时存在过度依赖超广谱抗菌药物、降阶梯意识不够强、疗程过长等现象,有待进一步改进。
关键词: 复杂性腹腔感染     抗菌药物     降阶梯     抗菌药物管理    
Investigation on antimicrobial usage in 451 patients with complicated intra-abdominal infection
Lou Songgao1,2 , Xu Lingcheng1 , Li Leiqing1 , Zhu Rongsheng1 , Song Jiaojiao1 , Wang Xuanding1     
1 Department of Infection Control, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China;
2 Department of Pharmacy, Shengzhou Hospital of Traditional Chinese Medicin, Shengzhou 312400, China
Abstract: Objective To investigate the microbiological epidemiology and clinical use of antibiotics in patients complicated intra-abdominal infection (cIAI), therefore to optimize antibiotic use and to promote antimicrobial stewardship. Methods A total of 451 patients with cIAI from a Chinese tertiary hospital between January 2015 and December 2016 were retrospectively reviewed. The infection severity, timing of microbiological specimen sampling, culture results, initial antibiotic selection and later anti-infective regimen adjustment were analyzed. Results Three hundred and sixteen (70.1%, 316/451) patients undergone microbiological investigation at infection sites within 3 days and 133 (42.1%) patients had a positive culture, of which 64.5% were Enterobacteriaceae. Three hundred seventy-four patients (82.9%) initially received broad-spectrum antibiotics against gram-negative bacilli. Sixty-five patients (14.4%) initially received combined antibiotic therapy, of which 30.8% were deemed as overuse. Among 308 patients who initially received broad-spectrum antibiotic therapy, 268 patients (87.0%) clinically improved in five days, while de-escalation was only conducted in 72 cases (26.9%). On average, patients were treated with (2.29±1.30) antibiotics for a duration of (10.6±6.5) days, and 42.4% received combined antibiotic therapy during hospitalization. Conclusions The major microbiological pathogens in cIAI patients in our hospital were Enterobacteriaceae. However, there are phenomena such as excessive usage with broad-spectrum antibiotics, insufficient awareness of de-escalation, and long course of anti-infective therapy, which needs to be further improved.
Key words: Complicated     Intra-abdominal infection     Antibiotics     De-escalation     Antimicrobial stewardship    

复杂性腹腔感染(complicated intra-abdominal infection,cIAI)是指感染灶穿透腹腔内的空腔脏器进入腹膜腔,伴有腹腔内脓肿形成或腹膜炎,具有病情危重、病死率高的特点,是重症监护病房第二大感染死亡的原因[1-3]。外科干预是cIAI治疗的关键手段,恰当的抗菌治疗可显著提高临床治疗成功率。不恰当或过度使用抗菌药物不仅影响患者预后,同时极大地增加了细菌耐药风险及社会经济负担。本研究通过对451例复杂性腹腔感染成年患者的微生物送检情况及抗菌治疗进行调查分析,旨在促进抗菌药物的合理使用,为抗菌药物临床应用管理决策提供依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

从医院HIS系统检索2015年1月1日至2016年12月31日期间入住浙江大学医学院附属第二医院的所有成人腹腔感染出院病例,ICD-10码包括K35.001、K35.002、K35.005、K35.007、K35.009、K35.106、K65.003、K65.006、K65.008、K65.009、K65.803、K65.902、K65.903、T81.4120等,参照2016年美国外科感染协会腹腔内感染管理指南的cIAI诊断和分级标准[3],排除非复杂性感染后确证为cIAI共451例。

1.2 方法

通过电子病历和实验室信息系统逐例查看收集患者的一般情况、基础疾病及感染情况、微生物标本检验结果、初始治疗及整个住院期间抗菌药物使用、降阶梯实施情况、临床转归等信息,并进行回顾性分析。

1.3 抗菌药物治疗相关定义

专性抗革兰阳性球菌药物(包括糖肽类抗生素、噁唑烷酮类,简称专性抗G+药),超广谱抗革兰阴性杆菌抗菌药物[(包括广谱含酶抑制剂复合制剂(头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦)、第四代头孢菌素、碳青霉烯类、替加环素,简称超广谱抗G-药)][4],专性抗厌氧菌药物(硝基咪唑类)。参照文献[5-6],本研究中广覆盖抗菌治疗定义为联合用药(专性抗G+药联合抗G-药,或抗细菌联合抗真菌药物)、或者单独使用碳青霉烯类或替加环素,初始抗菌治疗指发生cIAI最初3 d内抗菌药物使用,“降阶梯治疗”定义为初始广覆盖治疗患者在5 d内联合用药停用至少1种抗菌药物、碳青霉烯类或替加环素调整为其他相对窄谱抗菌药物。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0统计软件对数据进行处理。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率检验,计量资料采用t检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般资料分析

451例cIAI出院患者中,男性315例,女性136例,年龄(54.2±20.6)岁;住院时间为(14.7±10.7) d,其中195例曾入住重症监护室(ICU),ICU平均入住时间为(5.5±6.4) d。374例(82.9%)入院后实施手术处理,从发生cIAI至手术平均时间为(1.7±2.1)d,以上患者急性生理学及慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)均值为(12.6±4.5)分,64例(14.2%)入院前有感染性休克。

451例cIAI患者中社区获得性(CA-cIAI)高危患者占72.5%(327/451),CA-cIAI低危患者占19.7%(89/451),医院获得性(HA-cIAI)占7.8%(35/451)。引起cIAI的前三位原因分别为胃十二指肠穿孔、急性阑尾炎穿孔和小肠穿孔,占总例数的64.6%,其次为结直肠穿孔、腹腔术后感染、急性胆囊/胆管炎等。

2.2 微生物标本送检及检测结果

451例cIAI患者中,感染3 d内有316例(70.1%)采集了目标感染部位标本和(或)血标本作微生物检测。首份送检标本培养阳性133例(阳性率42.1%,133/316),共检出169株临床分离菌,其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他肠杆菌科细菌分别占总分离株的42.6%(72/169)、13.0%(22/169)、8.9%(15/169),肠杆菌科细菌总计占64.5%;此外,念珠菌占10.6%(18/169),链球菌和肠球菌属各占6.5%(11/169),非发酵菌占5.9%(10/169);首份送检标本同时检出两株及以上细菌32例。整个住院期间有345例(76.5%,345/451)采样送检,培养阳性156例(阳性率45.2%,156/345),共检出260株临床分离菌(检出相同菌种只统计第一株);其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他肠杆菌科细菌分别占30.0%(78/260)、12.7%(33/260)、10.8%(28/260),肠杆菌科细菌总计占53.5%,非发酵菌、念珠菌、肠球菌、葡萄球菌分别占15.4%(40/260)、10.7%(18/260)、9.2%(24/260)、6.9%(18/260)。3 d内首份采样标本中大肠埃希菌、全部肠杆菌科细菌的分离率显著高于整个住院期间,而非发酵菌则相反,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 1。cIAI 3 d后送检标本培养阳性56例(阳性率68.3%,56/82),显著高于3 d内送检标本的42.1%(χ2 = 17.927,P < 0.01),共检出116株临床分离菌(未剔除与3 d内送检标本检出同种菌株),其中非发酵菌占比最高达27.6%(60%为鲍曼不动杆菌),其次肺炎克雷伯菌15.5%、肠球菌14.7%,而大肠埃希菌只占9.48%,链球菌属仅1株(0.86%)。

表 1 cIAI感染3 d内送检与整个住院期间送检临床分离菌构成比较(例,%) Table 1 Comparison of pathogens isolated between three days after cIAI and during the whole stay in hospital (cases, %)
菌种 感染3 d内(总株数169) 整个住院期间(总株数260) χ2 P
革兰阳性球菌 32(18.9) 55(21.2) 0.312 0.576
  葡萄球菌属 9(5.3) 18(6.9) 0.443 0.506
  链球菌属 11(6.5) 12(4.6) 0.724 0.395
  肠球菌属 11(6.5) 24(9.2) 1.013 0.314
  其他 1(0.6) 1(0.4) - 0.633a
革兰阴性杆菌 119(70.4) 180(69.2) 0.068 0.794
  肠杆菌科细菌 109(64.5) 139(53.5) 5.114 0.024
    大肠埃希菌 72(42.6) 78(30.0) 7.155 0.007
    肺炎克雷伯菌 22(13.0) 33(12.7) 0.010 0.922
    其他肠杆菌科菌 15(8.9) 28(10.8) 0.407 0.523
  非发酵菌 10(5.9) 40(15.4) 8.916 0.003
  其他 0(0.0) 1(0.4) - 0.606a
念珠菌属 18(10.7) 25(9.6) 0.122 0.727
注:a为Fisher确切概率检验
2.3 抗菌药物使用 2.3.1 初始治疗使用抗菌药物情况

306例(67.8%)患者初始治疗使用碳青霉烯类,67例(14.9%)使用广谱含酶抑制剂复合制剂,7例(1.55%)使用替加环素,超广谱抗G-药使用率82.9%(374/451),广覆盖308例(68.3%,308/451)。65例(14.4%,65/451)联合使用抗菌药物,其中二联使用62例,三联使用3例。二联使用中41例(63.1%)抗需氧菌药联合专性抗厌氧菌药,16例(24.6%)专性抗G+药联合抗G-药,4例(6.15%)碳青霉烯联合替加环素,1例(1.54%)抗细菌药联合使用抗真菌药物。三联使用中2例联合使用碳青霉烯、替加环素和抗真菌药,1例联合使用碳青霉烯、利奈唑胺和抗真菌药。联合用药病例中分析发现其中20例(30.8%,20/65)联用指征不充分,主要为具有很强抗厌氧菌作用的碳青霉烯类联合专性抗厌氧菌药。

2.3.2 降阶梯情况

308例患者接受初始广覆盖抗菌治疗病例中,疗程≤5 d且未调整用药的有26例(其中治愈11例,好转6例,因病情危重放弃治疗自动出院或死亡9例)。其余282例可评估病例中,268例5 d内感染明显好转,其中72例(26.9%)实现了降阶梯治疗,168例(62.7%)抗菌治疗方案未调整,28例(10.4%)5 d内升阶梯。5 d内感染好转并取得可靠病原学检测结果且药敏提示可降阶梯的有73例,其中24例(32.9%)实施降阶梯,37例(50.7%)未调整用药,12例(16.4%)反而升阶梯。

2.3.3 整个住院期间抗菌药物使用情况

整个住院期间,使用过碳青霉烯类312例(69.2%,312/451)、广谱含酶抑制剂复合制剂153例(33.9%)、替加环素36例(7.98%),超广谱抗G-药使用率83.8%(378/451)。联合用药191例(占42.4%,191/451),其中二联、三联和四联分别占81.2%、16.2%和2.62%。使用(2.29±1.30)种抗菌药物,使用时间(10.6±6.5)d。与初始治疗比较,除碳青酶烯类外其他主要类别使用率均明显上升,差异有统计学意义(P < 0.05),尤其是替加环素、抗真菌类、专性抗G+菌药物,见表 2

表 2 451例cIAI初始治疗和整个住院期间各类抗菌药物使用率比较(例,%) Table 2 Comparison of intial antibiotic use and antibiotic use during the whole stay in hospital in 451 cIAI (cases, %)
抗菌药物 初始治疗(n=451) 整个住院期间(n=451) χ2 P
碳青霉烯类 306(67.8) 312(69.2) 0.185 0.667
广谱含酶抑制剂复合制剂 67(14.9) 153(33.9) 44.463 0.000
硝基咪唑类 41(9.1) 80(17.7) 14.518 0.000
头孢菌素类 29(6.4) 67(14.9) 16.833 0.000
头霉素类 19(4.2) 50(11.1) 15.081 0.000
氧头孢烯类 19(4.2) 39(8.6) 7.370 0.007
糖肽类和噁唑烷酮类 17(3.8) 87(19.3) 53.256 0.000
氟喹诺酮类 9(2.0) 46(10.2) 26.507 0.000
替加环素 7(1.6) 36(8.0) 20.537 0.000
抗真菌类 5(1.1) 35(7.8) 23.544 0.000
氨基糖苷类 0(0.0) 5(1.1) 3.218 0.073
其他 1(0.2) 3(0.7) 0.251 0.616
2.4 临床转归

根据临床表现、炎性指标等综合评估,最终治愈出院264例(58.5%,264/451),好转出院134例(29.7%),无效(包括死亡、因病情危重或无好转放弃治疗自动出院)53例(11.8%)。

3 讨论

本研究cIAI病例整个住院期间微生物标本送检率达76.5%,高于欧洲多中心cIAI的调查结果(整个住院期间62.2%)[7],而且首份采样送检绝大部分在感染早期3 d内,说明本院cIAI病例微生物标本送检比较规范。从本组感染3 d内首份送检标本临床分离菌株发现,较敏感的肠杆菌科细菌(占64.5%)、需氧链球菌等占绝大多数,与国外文献和指南数据高度一致[3,7-9]

对于cIAI的抗菌治疗,2016年美国指南[3]推荐,对于CA-cIAI低危患者通常选用针对肠杆菌科细菌、需氧性链球菌和厌氧菌的较窄谱抗菌药物(如第2、3代头孢菌素+甲硝唑,莫西沙星等),CA-cIAI高危患者可选择更广谱抗菌药物(如哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类)作为经验治疗;HA-cIAI初始经验治疗可参照CA-cIAI高危患者,并根据感染肠球菌属、MRSA、耐药革兰阴性杆菌和念珠菌的风险,酌情联合用药。本组病例初始广覆盖抗菌治疗比例达68.3%,联合用药14.4%,可能与本院收治的患者总体病情相对较重有关,本组CA-cIAI高危和HA-cIAI患者合计超过80%,APACHE Ⅱ平均值在12分以上,接近半数入住ICU,与文献[10-12]比较病情更加严重。但不容否认,初始治疗过度依赖碳青霉烯类、不必要的联合用药情况确实存在。分析发现初始联合有30.8%存在一定不合理性,如已具有强大抗厌氧菌活性的碳青霉烯联合奥硝唑、无耐药阳性菌感染证据联合专性抗G+药、无碳青霉烯耐药G-菌感染证据联合替加环素、无真菌感染证据联合抗真菌药等。

进一步分析降阶梯情况发现,初始广覆盖抗菌治疗5 d内感染明显好转的268例患者中只有26.9%实现了降阶梯,即使初始抗感染治疗有效并取得可靠病原检测结果、药敏提示可降阶梯治疗的患者中,也仅有32.9%实施降阶梯,与国外一些报道仍有一定的差距[5,13]。本院微生物标本送检通过信息化管理后病原学诊断阳性率和可靠性已经比较理想,已经为及时降阶梯治疗创造了很有利条件,说明临床医生“降阶梯”意识和能力仍有待进一步提高。究其原因,一方面与医生只重视治疗结果、不关注微生物耐药问题的意识根深蒂固,另外也与国内缺乏可靠的临床分离菌流行病学数据有关。本研究整个住院期间特别是cIAI感染3 d后送检标本大肠埃希菌、链球菌属等腹腔感染常见菌分离率显著下降,而医疗环境中常驻耐药菌鲍曼不动杆菌、多重耐药肺炎克雷伯菌等分离率大幅提高,与国内众多文献报道数据非常相似[14-17],充分说明临床分离菌株来源对监测数据的不良影响。显然,感染早期送检的微生物标本检测结果更接近临床实际,对经验性使用抗菌药物具有更好的指导价值,而整个住院期间送检的临床分离菌监测数据则受已使用抗菌药物影响和医疗环境耐药菌污染,导致菌种分布偏倚严重、细菌耐药虚高,容易误导使用超广谱抗菌药物和广覆盖。

从cIAI整个住院期间抗菌药物使用分析,联合用药以及专性抗G+药、抗真菌药、替加环素使用比例较初始抗菌治疗时显著提高。分析发现,53例住院期间因感染加重升阶梯治疗中仅极少数存在初始抗菌治疗不足,大多是由于未及时手术、发生术后吻合口漏、吸入性肺炎、导管相关血流感染、基础疾病恶化等导致,即使升阶梯治疗,个别甚至“专性抗G+药+碳青霉烯+替加环素+抗真菌药”联合,最终仍有约3/4的患者死亡或未愈出院,说明盲目升级抗菌药物是无益的,及时发现、有效处理上述因素才是控制感染的关键[18]。此外,美国外科感染协会推荐大多数cIAI抗菌疗程应该控制在4~7 d内[3],但本组cIAI抗菌治疗平均时间达到10.6 d,仅31.9%病例能在7 d内停药,说明临床医生合理用药意识有待加强,未及时发现、有效处理上述因素也导致疗程延长。

综上所述,本研究中纳入患者微生物标本送检规范,cIAI感染早期送检标本临床分离菌监测结果对抗菌药物使用具有较好指导价值,但抗菌治疗仍然存在过度依赖超广谱抗菌药物、不必要的联合用药、降阶梯意识不够强、忽视药物以外的机体因素、疗程过长等现象,还有较大改进空间。

参考文献
[1] Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children:guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(2): 133-164. DOI:10.1086/649554
[2] Sartelli M, Chichom-Mefire A, Labricciosa FM, et al. The management of intra-abdominal infections from a global perspective: 2017 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections[J]. World J Emerg Surg, 2017, 12: 36. DOI:10.1186/s13017-017-0148-z
[3] Mazuski JE, Tessier JM, May AK, et al. The Surgical Infection Society revised guidelines on the management of intra-abdominal infection[J]. Surg Infect (Larchmt), 2017, 18(1): 1-76. DOI:10.1089/sur.2016.261
[4] 吴丹梅, 李雷清, 吴振波, 等. 重症监护病房抗菌药物使用和病原检测调查分析[J]. 中国感染与化疗杂志, 2015, 15(6): 533-537. DOI:10.16718/j.1009-7708.2015.06.006
[5] Gonzalez L, Cravoisy A, Barraud D, et al. Factors influencing the implementation of antibiotic de-escalation and impact of this strategy in critically ill patients[J]. Crit Care, 2013, 17(4): R140-147. DOI:10.1186/cc12819
[6] 江利冰, 李瑞杰, 张斌, 等. 2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(3): 263-266. DOI:10.3760/cma.J.ISSn.1671-0282.2017.03.004
[7] Sartelli M, Catena F, Ansaloni L, et al. Complicated intra-abdominal infections in Europe: a comprehensive review of the CIAO study[J]. World J Emerg Surg, 2012, 7(1): 36-44. DOI:10.1186/1749-7922-7-36
[8] Hawser S, Hoban J, Badal RE, et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibility of Gram- negative aerobic bacteria causing intra-abdominal infections during 2010–2011[J]. J Chemother, 2015, 27(2): 67-73. DOI:10.1179/1973947814Y.0000000164
[9] Montravers P, Lepape A, Dubreuil L, et al. Clinical and microbiological profiles of community-acquired and nosocomial intra-abdominal infections: results of the French prospective, observational EBⅡA study[J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 63(4): 785-794. DOI:10.1093/jac/dkp005
[10] Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, et al. Trial of Short-Course antimicrobial therapy for intraabdominal infection[J]. N Engl J Med, 2015, 372(10): 1996-2005. DOI:10.1056/NEJMoa1411162
[11] Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infection: results from a randomized, controlled, double-blind, phase 3 program[J]. Clin Infect Dis, 2016, 62(11): 1380-1389. DOI:10.1093/cid/ciw133
[12] Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI)[J]. Clin Infect Dis, 2015, 60(10): 1462-1471. DOI:10.1093/cid/civ097
[13] Khasawneh FA, Karim A, Mahmood T, et al. Safety and feasibility of antibiotic de-escalation in bacteremic pneumonia[J]. Infect Drug Resist, 2014, 7: 177-182. DOI:10.2147/IDR.S65928
[14] 杨启文, 王辉, 徐英春, 等.腹腔感染细菌流行病学调查[J/CD].中华普通外科学文献: 电子版, 2009, 3(5): 427- 433.DOI: 10.3969/j.issn.1674-0793.2009.05.020.
[15] 黄仁刚, 杨兴祥, 喻华, 等. 腹腔感染病原菌及其耐药性[J]. 中国感染控制杂志, 2015, 14(11): 761-765. DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2015.11.011
[16] 潘剑飞, 张泓, 戴成才. 腹腔感染患者病原菌分布及耐药性和药敏分析[J]. 安徽医科大学学报, 2018, 53(3): 453-457. DOI:10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2018.03.027
[17] 代晓明, 时坤, 吴向东, 等. 腹腔感染病原菌分布与细菌耐药性监测研究[J]. 中国实用外科杂志, 2016, 36(2): 196-201. DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.02.21
[18] 徐领城, 王选锭. 难治性感染治疗:不只是抗菌药物[J]. 中华急诊医学杂志, 2018, 27(3): 233-236. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2018.03.001