中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (5): 655-658   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.05.029
细胞焦亡途径以及细胞焦亡对脓毒症免疫反应的潜在影响
姜洁 , 吕菁君 , 魏捷     
武汉大学人民医院急诊科 430060

细胞通过免疫反应抵御内源性或者外源性的伤害刺激,细胞死亡既是细胞免疫的诱发因素又是结局之一。在多数情况下,细胞死亡是机体对病原体入侵的一种保护性反应。但是细胞死亡的方式不同,对机体免疫系统造成的影响不同。细胞凋亡是维持生物体内稳态的重要方式,细胞膜内陷形成凋亡小体的过程不伴随细胞内容物的释放,因此是一种非炎性死亡方式。与细胞凋亡不同,细胞焦亡被认为是最具炎性的细胞死亡方式之一。

1992年,Zychlinsky等[1]观察到弗氏志贺氏杆菌感染诱导巨噬细胞发生裂解性死亡,当时他们认为这种现象是细胞凋亡,但是细胞凋亡实际上是一种不伴随细胞膜破裂的非炎性死亡。Brennan和Cookson[2]在2000年首次提出这种死亡方式是细胞焦亡(pyroptosis)。

细胞焦亡是一种由Gasdermin蛋白介导的促炎性和细胞溶解性死亡方式。Gasdermin蛋白在细胞膜表面形成孔洞,导致细胞肿胀破裂,释放炎症因子,抵御外来病原体。既往研究认为这一过程依赖于Caspase 1的激活[3-4]。研究认为哺乳动物细胞内普遍存在Caspase 1非依赖性细胞焦亡途径[11-15]。本综述着重阐述细胞焦亡途径,探讨细胞焦亡对脓毒症免疫反应的潜在影响,为脓毒症治疗提供新的思路。

1 Caspase 1依赖性细胞焦亡途径

宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)识别病原相关分子模式(pathogen - associated molecular patterns, PAMPs)或者危险信号分子模式(danger - associated molecular patterns, DAMPs)。PRR包括膜结合受体Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)1-10,细胞内的模式识别受体NOD样受体(NOD-like receptor proteins, NLRPs)等。TLR2主要介导G+菌感染后细菌脂蛋白和肽聚糖信号,TLR3主要介导病毒感染后dsDNA信号,TLR4主要介导G-菌感染后LPS信号,TLR6和TLR2形成复合物共同识别G-菌成分[3-4]。当G-菌感染时,细胞外膜上的TLR4与细胞壁成分脂多糖结合启动信号级联反应,产生干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3, IRF3),激活核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)。IRF3二聚体进入细胞核诱导Ⅰ型干扰素等细胞因子的基因转录与翻译,在天然免疫中发挥具有重要作用。

进入细胞内的细菌被炎症小体感受器识别,包括NLRPs以及胞内感知蛋白Pyrin、NLR家族凋亡抑制蛋白(NLR family apoptosis inhibitory proteins, NAIPs)、AIM2(absent in melanoma 2, AIM2)等。其中NLRP3识别多种因子,如核酸、透明质酸、细菌等; NLRP4作为信号放大器与NAIPs共同识别G-菌鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系统结构; Pyrin间接感知细菌毒素,导致胞内Rho家族小G蛋白失活; AIM2识别细胞溶质DNA结构,进而激活Caspase 1前体,促进IL-1β/IL-18成熟[4-5]

简而言之,Caspase 1依赖性细胞焦亡途径:细胞膜上的PRR识别G-菌LPS,产生IRF3,激活NF-κB; 进入胞内的细菌激活炎症小体,进而切割Caspase 1前体,活化的Caspase 1促进IL-1β/IL-18成熟,IL-1β/IL-18是在急性和慢性炎症中起重要作用的多功能细胞因子,它们在细胞焦亡中的活化有助于研究者预测该途径的炎症结果[7]。Caspase-1激活是形成膜孔所必需的[3]。Li等[6]发现Caspase 1-/-小鼠无凋亡缺陷可以正常发育,在受到LPS刺激时,无法释放成熟的IL-1β,对于内毒素休克具有抵御能力,因此认为Caspase 1在促进IL-1β成熟方面具有重要作用,与细胞凋亡无关。应该注意的是,IL-1β/IL-18对于LPS诱导的死亡不是必需的,缺乏IL-1β/IL-18的小鼠与野生型小鼠一样对LPS敏感。

2 Caspase 1非依赖性细胞焦亡途径(caspase-1-independent non-canonical pathway)

2011年,Kayagaki等[9]研究发现Caspase-11独立于经典激活途径(Caspase-1依赖性细胞焦亡途径)之外触发单核巨噬细胞焦亡和Caspase-1依赖性IL-1β/ IL-18的产生。Caspase 1-/-或Caspase 11-/-敲除小鼠对致死量的LPS均高度耐受。因此提出了Caspase 1非依赖性细胞焦亡途径。

2.1 Caspase 4/5/11

Caspase 11只存在于啮齿动物中,与人Caspase 4、Caspase 5具有同源性,属于炎性Caspase家族。G-菌感染时,细胞膜表面TLRs识别胞外G-菌LPS,通过鸟苷酸结合蛋白激活Caspase4/5/11[10]; G-菌也可以通过细胞外膜囊泡内吞作用进入细胞质,脂质A作为G-菌LPS中高度保守片段,直接与Caspase4/5/11前体结合,诱导Caspase4/5/11寡聚化,激活后的Caspase 4/5/11在天冬氨酸Asp276和天冬氨酸Asp275之间切割Gasdermin家族蛋白D(Gasdermin D,GSDMD),产生N末端产物(GSDMD-NT)引发细胞焦亡和炎性细胞因子如IL-1β的释放。切割产生的C末端片段(GSDMD-CT)折叠回收,以抑制GSDMD-NT的活化。

研究证实Caspase-1非依赖性细胞焦亡途径同样引发感染性休克; Caspase-11介导的组织损伤不需要Caspase-1。NLRP3/ASC/Caspase-1轴可以放大感染性休克。据此推测,对于脓毒症小鼠,致命性炎症反应的关键因子可能是Caspase-11而不仅仅是Caspase-1。对于脓毒症患者的治疗,抑制Caspase-4和Caspase-5可能比抑制Caspase-1更有效[8-9]

2.2 GSDMD

细胞焦亡的传统定义是Caspase-1介导的单核巨噬细胞死亡。细菌感染,激活细胞固有免疫,Caspase-1通过不同的炎症小体感受器(inflammsome sensor)被活化。Caspase-11/4/5能够感知细胞内脂多糖成分,触发细胞焦亡,提示焦亡不是单核巨噬细胞特有的。最近的研究确定了细胞焦亡的执行者是gasderminD(GSDMD),作为caspase-1和caspase-11/4/5的下游蛋白,GSDMD具备形成膜孔活性,是gasdermin家族一员。因此,焦亡重新定义为gasdermin介导的程序性细胞坏死。研究证实GSDMD-/-骨髓来源单核巨噬细胞对大肠埃希菌LPS或脂质A具有耐受性[11-13]

GADMD具有GSDMD-NT和GSDMD-CT两个结构域,其中N端结构域由可扩展的β片段构成,是参与细胞焦亡的主要结构域,具有高度保守性; C端结构域则采用紧凑的α螺旋结构,具有自体抑制功能。静息状态下C端和N端相互连接,处于无活性状态。活化的Caspase 4/5/11切割两个结构域之间的连接区域,释放的GSDMD-NT与位于细胞膜内层的磷脂酰肌醇结合,寡聚化的GSDMD-NT在细胞膜上形成电子显微镜可见的12~16 nm孔洞[14-15]

GSDMD-NT在细胞膜表面形成孔洞,促进成熟IL-1β、IL-18及DAMPs释放。Fink利用分子直径大于孔洞直径的渗透性保护剂防止细胞裂解的原理,测算出孔洞内径约为1.1~2.4 nm[3, 4]; Fink[4]在研究中使用的渗透性保护剂是PEG 1450和PEG 2000,二者可能会抑制细胞焦亡途径而导致测算误差。Ding等[14]观察到60%的GSDMD-NT形成的孔洞内径为10~16 nm; Sborgi等[15]研究者采用冷冻电镜和原子力显微镜观察到孔洞直径大小约20 nm; Liu等[16]洗涤提取膜表面孔洞,利用负染色电镜观察发现孔洞是内径约15 nm、外径约32 nm的稳定环结构,成熟的IL-1β直径约4.5 nm可以直接释放到胞外。

Gaidt等[17]认为细胞膜上孔洞形成,细胞内外的离子梯度消散,导致水内流,细胞肿胀,渗透溶解,炎性内容物释放,引发炎症; 小于孔洞直径的细胞内容物例如IL-1β/IL-18可直接外渗,并诱导其他炎性因子、黏附分子的合成和释放,放大炎症反应; 而Chen等[18]认为细胞膜上形成孔洞后,形成类似于凋亡小体的结构,引起质膜破裂而不伴随渗透压的变化。

Liu等[16]用重组GSDMD、GSDMD-CT、GSDMD-NT、4A型GSDMD-NT(四个进化上高度保守的碱性残基突变)分别培养大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,可以发现GSDMD- NT明显抑制菌落生长,直接减少细菌集落形成单位的产生。GSDMD-NT与细菌质膜内层和外层的心磷脂结合后,GSDMD直接杀伤细胞外的细菌。

2.3 其他Gasdermin家族蛋白

Gasdermin家族蛋白在胃肠道黏膜上皮细胞和皮肤中高表达,目前发现人Gasdermin家族蛋白包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5和DFNB59。小鼠缺少GSDMB蛋白,但具有三种GSDMAs(GSDMA 1-3)和四种GSDMCs(GSDMC 1-4)。除DFNB59之外,其他Gasdermin家族蛋白成员都具与GSDMD一致的N端、C端双结构域,双域结构使得这些蛋白均具有诱导细胞焦亡和杀死细菌的能力。小鼠GSDMA3和人GSDMA具有与GSDMD相似的脂质结合和膜破坏结构,GSDMA3的N端结构域也能够在细胞膜表面形成孔洞,人工切割GSDMA3两个结构域之间的连接片段亦可诱发细胞焦亡[14]。Caspase 3可激活DFNB59[19-20],而其他Gasdermin家族蛋白成员缺乏炎性Caspase裂解位点,具体的激活方式尚不明确。

Caspase 1非依赖性细胞焦亡途径大致如下:LPS激活Caspase 4/5/11,活化的Caspase 4/5/11水解GSDMD,释放的GSDMD-NT寡聚化在细胞膜表面形成孔洞,导致细胞肿胀并最终溶解,成熟的IL-1β/IL-18也可通过孔洞释放至胞外。释放到胞外的GSDMD- NT与细菌质膜外侧的心磷脂结合,直接杀伤细菌。

3 Caspase 1依赖性细胞焦亡和Caspase 1非依赖性细胞焦亡之间的相互作用

Caspase 1依赖性细胞焦亡和Caspase 1非依赖性细胞焦亡具体的信号途径不一样,但是在机体内也相互对话(cross-talk)。例如,高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein, HMGB1)是一种普遍存在于所有细胞中的高度保守蛋白质,病原体感染时,Caspase1非依赖性细胞焦亡释放HMGB1,削弱LPS的致死性作用[21],但是释放到胞外的HMGB1又通过巨噬细胞的吞噬作用进一步传播炎症反应,导致溶酶体破裂,作为DAMPs激活caspase 1依赖性细胞焦亡[22]

Caspase 1依赖性细胞焦亡和Caspase 1非依赖性细胞焦亡信号途径的激活,从本质上讲是一种有效的宿主保护性反应,但是病原体也有多种有效避免激活炎性信号通路的策略。其中典型代表是李斯特菌,与大多数细胞内病原体一样,李斯特菌已经进化出一系列适应性生存方式,使宿主细胞死亡最小化以促进其毒力[23-25]。第一,李斯特菌通过错误调节鞭毛蛋白表达或者鞭毛蛋白强制异位表达,抑制经典信号通路中NLRP4的激活; 第二,通过功能未知的蛋白质YvcK及其调节激酶PrkA,提高细胞壁应力,保障细菌在细胞内存活,避免激活AIM2炎症小体。第三,调节抵抗溶菌酶所必需的肽聚糖修饰酶,促进细菌在细胞内存活。

4 细胞焦亡与脓毒症免疫反应

机体包括天然免疫系统和获得性免疫系统。天然免疫系统主要由中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞组成。获得性免疫系统主要由T、B淋巴细胞构成。正常情况下,病原体刺激机体,单核巨噬细胞、树突状细胞识别抗原信息并递呈给CD4+/CD8+ T细胞,活化的T淋巴细胞产生IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子进一步诱导T、B淋巴细胞增殖分化,并分泌细胞因子和抗体。单核巨噬细胞不仅直接吞噬病原菌,还分泌IL-1、IL-12等细胞因子发挥免疫效能。

脓毒症的本质是复杂的免疫功能紊乱,机体表现为免疫失控、免疫抑制、免疫麻痹等多种状态。细胞焦亡裂解释放出大量的炎性介质,引起机体级联放大免疫反应,抵御病原体攻击; 但过度的免疫应答会对机体的免疫功能造成损害,出现T细胞反应低下或无反应的免疫抑制状态[26-30]。感染未能控制时,PAMPs大范围激活细胞焦亡途径,焦亡细胞释放大量DAMPs,DAMPs也能激活细胞焦亡途径,这样形成正反馈,严重时导致感染性休克[26-30]。因此,理解细胞焦亡途径是如何影响脓毒症免疫功能至关重要。

在一项纳入60例创伤患者的前瞻性研究中,创伤后脓毒症患者外周血单核细胞发生焦亡的百分比明显高于非脓毒症患者,并且焦亡单核细胞数与APACHE Ⅱ评分、IL-10、IL-18、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)正相关,提示外周血单核细胞焦亡(PBMCs pyroptosis)是可预测创伤后脓毒症的严重程度[31]。Kayagaki等[30]研究发现,Caspase 11-/-脓毒症小鼠的生存率明显高于野生型小鼠。研究发现GSDMD抑制剂NSA(necrosulfonamide,NSA)可特异性结合GSDMD并抑制其寡聚化[7],减少炎性因子释放,提高脓毒症小鼠存活率[32]; GSDMD被认为是促炎因子,介导单核巨噬细胞焦亡。

缺乏GSDMD会矛盾地增加宿主对细胞外大肠杆菌的反应,与GSDMD在巨噬细胞中的活化不同,在中性粒细胞中GSDMD的激活不依赖Caspase蛋白,而是通过中性粒细胞特异性丝氨酸蛋白酶以及中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, ELANE)发挥作用,并且ELANE的结合位点位于Caspase结合位点的上游,产生的GSDMD -NT片段(GSDMD-eNT)具备完全活性,与GSDMD-cNT(被Caspase水解释放的GSDMD-NT)一样有效地裂解细胞死亡[33]。因此,Kambara等[33]指出GSDMD具有多效性,具有促炎和抗炎作用,认为GSDMD是脓毒症治疗的潜在靶点。

Chen等[17]认为细胞焦亡会将细胞内细菌释放到细胞外空间,但是Jorgensen等[34]发现细胞内病原体,例如沙门氏菌仍然被困在单核巨噬细胞的细胞碎片中。虽然质膜撕裂释放可溶性胞质内容物,但是存活细菌仍被局限于巨噬细胞碎片中从而限制细菌播散。这种由GSDMD介导的细胞膜孔洞称为孔诱导细胞内陷阱(pore-induced intracellular trap, PIT), PIT通过补体受体和清道夫受体协调天然免疫应答,以驱动中性粒细胞募集,杀死细菌。所以,单核巨噬细胞焦亡和中性粒细胞焦亡中GSDMD激活途径不同,对宿主的影响也不一样,前者促炎,后者抗炎,两者之间相互对话。

5 结束语

脓毒症的病理生理过程十分复杂,不同阶段各种免疫细胞功能呈现动态变化。自噬在免疫细胞稳态和功能调节中发挥重要作用[35]。细胞凋亡也是机体维持稳态的重要方式。自噬的过程包含细胞内容物再利用,而凋亡一般没有细胞内容物再利用; 自噬和凋亡都是非炎性的死亡方式,而焦亡是最具炎性的细胞死亡方式之一,过度的细胞焦亡对机体造成致命性损害,巨噬细胞焦亡和中性粒细胞焦亡的机制以及对宿主的影响是不一样的。已有研究证实GSDMD抑制剂NSA提高脓毒症小鼠存活率,GSDMD被认为是脓毒症治疗的潜在靶点。但是病原体也有多种避免激活炎性信号通路的策略,NSA是否会作用于ELANE结合位点而延缓中性粒细胞的死亡尚不明确。

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