中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (6): 691-696   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.06.007
Th1/Th2细胞因子对粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏脓毒症患儿预后评估的意义
奚悦玲 , 宁铂涛 , 王莹 , 李璧如 , 钱娟 , 任宏 , 张建 , 张芳 , 项龙     
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心重症医学科,200127
摘要: 目的 探讨粒细胞缺乏(粒缺)和非粒细胞缺乏(非粒缺)的脓毒症患儿细胞因子特点及与预后的关系。方法 138例诊断为脓毒症的患儿,根据外周血中性粒细胞绝对计数,分为粒缺组、非粒缺组,根据有无脓毒性休克,分为休克组、非休克组,分别分析各组炎性指标(CRP、PCT)、Th1/Th2细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、INF-γ)、PRISM-Ⅲ评分及治疗转归。结果 1) 138例脓毒症患儿,64例为粒缺,74例为非粒缺,粒缺组PRISM-Ⅲ评分显著高于非粒缺组(P=0.048),两组患儿的病死率差异无统计学意义(P=0.4),粒缺组住院时间显著延长(P=0.02)。粒缺组CRP、IL-6、IL-10显著高于非粒缺组(P=0.001;P=0.001;P=0.032),粒缺组TNF-α显著低于非粒缺组(P=0.032)。2)在64例粒缺脓毒症患儿中有23例为脓毒性休克,41例非脓毒性休克,休克组PRISM-Ⅲ显著高于非休克组(P=0.001),休克组病死率(10/23, 43.5%)显著高于非休克组(1/41, 2.4%)(P=0.001)。休克组的CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于非休克组(P=0.001;P=0.001;P=0.001;P=0.005;P=0.019),ROC曲线分析,IL-6曲线下面积为0.80,Cut-off值为315.38 pg/mL,IL-10曲线下面积为0.80,Cut-off值为45.18 pg/mL,TNF-α曲线下面积为0.85,Cut-off值为1.95 pg/mL。3)在74例非粒缺脓毒症患儿中,19例为脓毒性休克,55例非脓毒性休克,休克组PRISM-Ⅲ显著高于非休克组(P=0.022),两组病死率比较差异无统计学意义(P=0.3)。休克组IL-10显著高于非休克组(P=0.015)。4)对42例脓毒性休克的患儿分析,23例为粒缺组,19例为非粒缺组,粒缺组PRISM-Ⅲ评分显著高于非粒缺组(P=0.005),粒缺组病死率(47.8%)和非粒缺(31.6%)差异无统计学意义(P=0.29)。粒缺组CRP、PCT、IL-6、IL-10因子显著高于非粒缺组(P=0.001;P=0.001;P=0.001;P=0.035),两组TNF-α差异无统计学意义(P=0.57)。5)分析96例非脓毒性休克的患儿,41例为粒缺组,55例为非粒缺组,两组PRISM-Ⅲ评分差异无统计学意义(P=0.6),非粒缺组病死率(20%)显著高于粒缺组(2.4%)(P=0.02)。粒缺组CRP、IL-6显著高于非粒缺组(P=0.005;P=0.033),粒缺组TNF-α显著低于非粒缺组(P=0.007)。结论 合并粒缺的脓毒症患儿病情严重,治疗时间长。粒缺患儿发展为脓毒性休克时病死率显著增高,其IL-6、IL-10、TNF-α也显著升高。IL-6、IL-10、TNF-α可以帮助预测脓毒症患儿的预后。
关键词: 脓毒症     休克     脓毒性休克     粒细胞缺乏     非粒细胞缺乏     细胞因子     儿童     预后    

脓毒症是指感染(可疑或证实)引起的全身炎症反应综合征;脓毒性休克是指脓毒症诱导的组织低灌注和心血管功能障碍[1]。有研究显示粒缺期发热进展为脓毒症的概率为70%~100%,25%进展为严重脓毒症/脓毒性休克[2-4]。严重脓毒症和脓毒性休克进入ICU最初6 h内被延误诊断、治疗与病死率增高密切相关,且增加医院资源的消耗[5]

如何区分粒缺期脓毒症患儿是否会进展为脓毒性休克至关重要,既往有研究发现年龄小、难治复发性肿瘤、近7 d内有化疗等都是高危因素[6],但存在争议,这些因素的可重复性差。最近研究关注细胞因子作为评估病情的一种手段,本文就粒缺和非粒缺脓毒症患儿的细胞因子特点及与预后的关系进行分析研究。

1 资料与方法 1.1 定义

脓毒症的定义及诊断标准参照2015年儿童脓毒性休克诊治专家共识[1]。粒细胞缺乏是指外周血中性粒细胞绝对计数小于0.5×109/L。

1.2 一般资料

2017年6月至2018年6月本院儿童重症监护室(PICU)诊断为脓毒症的138例患儿,男103例,女35例,年龄为1个月至16岁。基础疾病包括白血病化疗后103例,淋巴瘤化疗后10例,实体瘤化疗后1例,嗜血细胞综合征2例,免疫缺陷2例,再生障碍性贫血3例,先天性心脏病7例,无基础疾病的10例。

1.3 研究方法

采用回顾性分析研究,根据外周血中性粒细胞绝对计数将脓毒症患儿分为粒缺组和非粒缺组。记录患者一般信息,病情转归,诊断脓毒症24 h内PRISM-Ⅲ评分,记录当天检测的CRP、PCT、Th1/Th2细胞因子、双份血培养结果,其中双份血培养为同一细菌为血培养阳性;并且,根据有无休克,分别对粒缺和非粒缺的患者进行分组,比较休克组、非休克组患儿炎性指标(CRP、PCT)、Th1/Th2细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、INF-γ)、PRISM-Ⅲ及治疗转归。

1.4 细胞因子检测方法

所有诊断脓毒症的患儿于诊断当天采集外周血标本,用流式细胞分析仪(FACSCalibur,美国)为检测仪器,应用流式细胞微球阵列(Cytometric Bead Array,CBA)检测细胞因子,包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、INF-γ,检测试剂为BDTMCBA人T辅助细胞1/2(Th1/Th2)细胞因子试剂盒Ⅱ(BD Biosciences,San Jose,CA)。

1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0对数据进行统计分析。所有数字值用中位数(范围)形式表示。炎症指标、细胞因子均采用Mann-Whitney U非参数检验,计数资料以率表示,采用χ2检验和Fisher' s检验,细胞因子预测病情准确性采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共收集138例脓毒症患儿,血培养阳性33例,阳性率为23.91%。根据有无中性粒细胞缺乏分为两组,其中粒缺组64例(9.1±4.7)岁,非粒缺组74例(5.0±4.9)岁,粒缺组血培养阳性的共14例,其中G+菌1例,G-菌13例,非粒缺组血培养阳性的共19例,其中G+菌6例,G-菌13例。粒缺组PRISM-Ⅲ评分(11.33±7.76)显著高于非粒缺组(8.84±6.9)(P=0.048)。两组经治疗后,粒缺组病死率(17.19%,11/64)和非粒缺组病死率(22.98%,17/74)差异无统计学意义(P=0.4)。非粒缺组住院天数为(21±18)d,粒缺组住院天数为(30±21) d,两组住院天数比较差异有统计学意义(P=0.02)。炎症指标及细胞因子比较如表 1,粒缺组CRP、IL-6、IL-10显著高于非粒缺组,粒缺组TNF-α显著低于非粒缺组。

表 1 粒缺、非粒缺组炎症指标及细胞因子的比较 Table 1 Comparison of inflammatory markers and cytokines in the neutropenia and non-neutropenia groups
组别 例数 CRP (mg/mL) PCT (ng/mL) IL-2 (pg/mL) IL-4 (pg/mL) IL-6 (pg/mL) IL-10 (pg/mL) TNF-α (pg/mL) IFN-γ (pg/mL)
粒缺组 64 106 (1~200) 0.6 (0.03~100) 3.1 (0~20.83) 3.1 (0~10.52) 147.2 (4.3~12 311.1) 15.8 (1.09~5 000) 2.1 (0~5 000) 10.98 (0.65~1 565.9)
非粒缺组 74 26 (1~160) 0.4 (0.06~100) 3.2 (1~45.3) 3.3 (0.9~45.3) 40.4 (2.9~5 000) 8.1 (1.4~1 112) 3.2 (1~769.8) 8.2 (1.3~5 000)
P 0.001 0.159 0.879 0.109 0.001 0.032 0.032 0.547

在64例粒细胞缺乏的脓毒症患儿中,23例为脓毒性休克,41例非脓毒性休克,休克组PRISM-Ⅲ(18.65±8.57)显著高于非休克组(7.22±2.52)(P=0.001)。休克组病死率(43.5%,10/23)显著高于非休克组(2.4%,1/41) (P=0.001)。炎症指标及细胞因子比较如表 2,休克组CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于非休克组。对IL-6、IL-10、TNF-α因子在粒细胞缺乏患儿预测脓毒性休克的作用中采用ROC曲线分析,IL-6曲线下面积为0.80,Cut-off值为315.38 pg/mL,IL-10曲线下面积为0.80,Cut-off值为45.18 pg/mL,TNF-α曲线下面积为0.85,Cut-off值为1.95 pg/mL(图 1)。

表 2 粒缺及非粒缺的休克、非休克组炎症指标及细胞因子的比较 Table 2 Comparison of inflammatory markers and cytokines of children with/without neutropenia in the shock and non-shock groups
亚组 例数 CRP
(mg/mL)
PCT
(ng/mL)
IL-2
(pg/mL)
IL-4
(pg/mL)
IL-6
(pg/mL)
IL-10
(pg/mL)
TNF-α
(pg/mL)
IFN-γ
(pg/mL)
粒缺组
  休克 23 153
(57-200)
9.8
(0.03-100)
3.1
(0-20.83)
2.34
(0.93-10.52)
1156.5
(21.1-12 311.1)
86.7
(1.09-5 000)
2.39
(0-5 000)
11.1
(0.65-1 565.9)
  非休克 41 75
(1-160)
0.51
(0.06-74.7)
3.2
(1.1-8.9)
3.2
(1.1-8)
69.7
(4.3-5 000)
10.5
(2.4-5 000)
1.8
(1-231.5)
11.7
(2.5-135.9)
P 0.001 0.001 0.983 0.064 0.001 0.005 0.019 0.359
非粒缺组
  休克 19 24
(6-160)
0.4
(0.1-96)
3
(1.3-35.5)
3.5
(1.1-7.3)
49.4
(4-5 000)
23
(2.6-1 112)
3.4
(1-353)
14.2
(3-5 000)
  非休克 55 31
(1-160)
0.3
(0.06-100)
3.2
(1-45.3)
3.2
(0.9-34.6)
37
(2.9-5 000)
7.4
(1.4-911.4)
3
(1-769.8)
8.8
(3.4-602.2)
P 0.848 0.401 0.71 0.484 0.473 0.015 0.235 0.221

图 1 IL-6、IL-10、TNF-α的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of IL-6, IL-10 and TNF-α

在74例非粒细胞缺乏的脓毒症患儿中,19例为脓毒性休克,55例非脓毒性休克,休克组PRISM-Ⅲ(11.95±5.89)显著高于非休克组(7.76±6.95)(P=0.022)。休克组病死率(31.6%,6/19)和非休克组病死率(20%,11/55)差异无统计学意义(P=0.3)。炎症指标及细胞因子比较如表 2,休克组IL-10显著高于非休克组。

分析42例脓毒性休克的患儿,23例为粒缺组,19例为非粒缺组。粒缺组PRISM-Ⅲ(18.65±8.57)显著高于非粒缺组(11.95±5.89)(P=0.005)。粒缺组病死率(47.8%,10/23)和非粒缺组病死率(31.6%,6/19)差异无统计学意义(P=0.29)。炎症指标及细胞因子比较如表 3,粒缺组CRP、PCT、IL-6、IL-10显著高于非粒缺组。

表 3 休克及非休克的粒缺组、非粒缺组炎症指标及细胞因子的比较 Table 3 Comparison of inflammatory markers and cytokines of children with/without shock in the neutropenia and non- neutropenia groups
亚组 例数 CRP
(mg/mL)
PCT
(ng/mL)
IL-2
(pg/mL)
IL-4
(pg/mL)
IL-6
(pg/mL)
IL-10
(pg/mL)
TNF-α
(pg/mL)
IFN-γ
(pg/mL)
休克组
  粒缺 23 153
(57-200)
9.8
(0.03-100)
2.87
(0-20.83)
1.82
(0-10.52)
1156.5
(21.1-12 311.1)
86.7
(1.09-5 000)
2.39
(0-5 000)
10.98
(0.65-1 565.9)
  非粒缺 19 24
(5-160)
0.46
(0.06-71.25)
2.4
(1-35.5)
3.4
(0.9-7.3)
13.7
(4-5 000)
10.2
(2.6-736.5)
3.4
(1-353)
14.2
(3-5 000)
P 0.001 0.008 0.35 0.05 0.001 0.035 0.57 0.176
非休克组
  粒缺 41 75
(1-160)
0.27
(0.06-74.7)
3.2
(1-8.9)
3.2
(1.1-8)
69.7
(4.3-5 000)
10.5
(2.4-5 000)
1.8
(1-231.5)
11.2
(2.5-135.9)
  非粒缺 55 28
(1-160)
0.33
(0.08-100)
3.3
(1-45.3)
3.3
(1.6-34.6)
46.2
(2.9-5 000)
7.6
(1.4-1 112)
2.9
(1-769.8)
8.6
(3.6-602.2)
P 0.005 0.6 0.521 0.474 0.033 0.362 0.007 0.589

分析96例非脓毒性休克的患儿,41例为粒缺组,55例为非粒缺组,粒缺组PRISM-Ⅲ(7.22±2.52)和非粒缺组(7.76±6.95)差异无统计学意义(P=0.6)。非粒缺组病死率(20%, 11/55)显著高于粒缺组(2.4%,1/41)(P=0.02)。炎症指标及细胞因子比较如表 3,粒缺组CRP、IL-6显著高于非粒缺组,粒缺组TNF-α显著低于非粒缺组。

3 讨论

儿童脓毒性休克病死率较高,是PICU患儿死亡的主要原因之一,处于免疫抑制状态的脓毒症来势更为凶险。本研究发现合并粒细胞缺乏的脓毒症患儿,尤其是合并粒缺的脓毒性休克患儿,入院时病情更加危重,治疗时间更长,但是病死率与中性粒细胞缺乏并无显著的相关性。粒细胞缺乏的患儿病程中如果出现脓毒性休克,其病死率明显增高(43.5%),因此合并粒细胞缺乏对于脓毒症患儿是个不利因素,加大治疗难度。本研究从细胞因子的角度分析中性粒细胞缺乏的脓毒症患儿的特点以及与病情的相关性。

理想的生物标志物可以早期识别和预测脓毒症患者的病情及预后情况,既往有对CRP、PCT研究[7],Mian等[8]对粒细胞缺乏的发热患者入院前2 d的CRP、PCT进行分析,发现这两者和临床预后有着显著相关性,且PCT更为敏感。本研究也比较了粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏的脓毒症患儿的CRP、PCT指标,发现粒缺组CRP显著增高,PCT差异无统计学意义,粒细胞缺乏的患儿合并休克时,CRP、PCT的指标明显高于非休克组,且与病死率相关,提示CRP、PCT对于预测粒细胞缺乏的脓毒症患儿的病情转归有一定的参考价值。

本研究还从细胞因子角度发现,脓毒症患儿中,中性粒细胞缺乏的患儿IL-6、IL-10显著高于非粒细胞缺乏的患儿。进一步对中性粒细胞缺乏的患儿进行分析,发现合并休克的患儿其病死率明显高于非休克的患儿,休克组的IL-6、IL-10、TNF-α明显高于非休克组,进一步对这三种细胞因子进行ROC曲线分析,IL-6的Cut-off值为315.38 pg/mL,IL-10的Cut-off值为45.18 pg/mL,TNF-α的Cut-off值为1.95 pg/mL。正常情况下IL-6在粒细胞缺乏的患儿中起到调节中性粒细胞稳态的作用,如果持续升高,提示组织感染,刺激中性粒细胞产生抗感染,而粒细胞缺乏的患儿对这一反馈处于抑制状态,故IL-6会异常升高。Reilly等[9]同样发现粒细胞缺乏的脓毒症患者IL-6显著高于非粒细胞缺乏的患者。有研究称IL-6的升高与脓毒症的病死率、急性肾损伤、ARDS的发生率均有显著的相关性[10-13]。Diepold等[14]同样发现IL-6是预测细菌感染和严重细菌感染的重要指标,其敏感度、特异度分别为90%、85%,IL-6越高,发热时间越长。本研究发现粒细胞缺乏的脓毒症患儿IL-6显著升高、合并休克时更高,均提示粒细胞缺乏是脓毒症的不利因素,根据IL-6的水平可以预测粒细胞缺乏的脓毒症患儿的预后。Şahbudak等[15]发现IL-10是判断有无感染最敏感的细胞因子,IL-10判断有无细菌感染的敏感性为92.9%, 特异性为95.2%。Vänskä等[16]认为IL-10是在粒缺期发热早期判断预后的重要指标。Tang等[17]研究发现IL-6、IL-10、TNF-α可以作为早期判断有无感染的指标,其数值越高,提示感染越严重,他们发现脓毒性休克的cut-off值分别为227.7、42.0和4.6 pg/mL。本研究中IL-6,IL-10的值更高,可见合并粒细胞缺乏时这些细胞因子的水平普遍升高,提示预后更差。IL-10在休克时显著升高,这在非粒细胞缺乏的患者中也表现如此。Jesus等[18]发现粒细胞缺乏发热伴有脓毒症的患儿TNF-α的水平显著高于非脓毒症患儿。本研究粒缺组患儿TNF-α显著低于非粒缺组,看似与既往研究不相符合,但是,本研究结果显示非粒缺组不仅TNF-α显著高于粒缺组,其病死率也明显高于粒缺组,显示高TNF-α水平可能和病死率成正相关。在脓毒性休克的患儿中,粒缺组TNF-α显著高于非粒缺组,亦与病死率正相关,提示TNF-α高是严重脓毒症患者预后不佳的一个指标。有研究称在脓毒症中,TNF-α是一个非常重要的促炎因子,可导致DIC、低血压、器官功能障碍,Meta分析提示在严重脓毒症抗TNF-α治疗可降低病死率[19-23]。TNF-α的表达增加,与其受体TNF-R1、TNF-R2相互作用产生生物学效应,可以使患者病情恶化,导致休克和死亡[17]。这也解释了本研究中粒细胞缺乏的脓毒性休克患儿以及非粒缺非脓毒性休克的患儿这两组TNF-α显著增高,这两组的病死率均显著高于对照组。

因此,细胞因子的检测可以帮助临床判断粒细胞缺乏的脓毒症患儿的预后情况,为及时有效地治疗提供参考价值。本研究的不足之处在于单中心研究,样本量小。但是细胞因子作为一种生物标记,对早期及时判断粒细胞缺乏的脓毒症患儿的预后有参考意义,期待更大样本量的研究。

参考文献
[1] 中华医学会儿科学分会急救学组, 中华医学会急诊医学分会儿科学组, 中国医师协会儿童重症医师分会. 儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识(2015版)[J]. 中华儿科杂志, 2015, 53(8): 576-580. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.08.007
[2] Agyeman P, Aebi C, Hirt A, et al. Predicting bacteremia in children with cancer and fever in chemotherapy-induced neutropenia: results of the prospective multicenter SPOG 2003 FN Study[J]. Pediatr Infect Dis J, 2011, 30(7): 114-119. DOI:10.1097/INF.0b013e318215a290
[3] Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, et al. Septic shock in humans.Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy[J]. Ann Intern Med, 1990, 113(3): 227-242. DOI:10.7326/0003-4819-113-3-227
[4] Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care[J]. Crit Care Med, 2001, 29(7): 1303-1310. DOI:10.1097/00003246-200107000-00002
[5] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(2): 165-228. DOI:10.1007/s00134-012-2769-8
[6] Hakim H, Flynn PM, Srivastava DK, et al. Risk prediction in pediatric cancer patients with fever and neutropenia[J]. Pediatr Infect Dis J, 2010, 29(1): 53-59. DOI:10.1097/inf.0b013e3181c3f6f0
[7] 陈淼, 林晓军, 张红璇, 等. 降钙素原和C反应蛋白在肺炎合并脓毒血症中的意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(7): 807-810. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.07.017
[8] Mian A, Becton D, Saylors R, et al. Biomarkers for risk stratification of febrile neutropenia among children with malignancy: A pilot study[J]. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59(2): 238-245. DOI:10.1002/pbc.24158
[9] Reilly JP, Anderson BJ, Hudock KM, et al. Neutropenic sepsis is associated with distinct clinical and biological characteristics: a cohort study of severe sepsis[J]. Crit Care, 2016, 20: 222. DOI:10.1186/s13054-016-1398-y
[10] Liu DZ, Huang PJ, Li XY, et al. Using inflammatory and oxidative biomarkers in urine to predict early acute kidney injury in patients undergoing liver transplantation[J]. Biomarkers, 2014, 19(5): 424-429. DOI:10.3109/1354750x.2014.924997
[11] Pettilä V, Hynninen M, Takkunen O, et al. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis[J]. Intensive Care Med, 2002, 28(9): 1220-1225. DOI:10.1007/s00134-002-1416-1
[12] Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, et al. Predictive and pathogenetic value of plasma biomarkers for acute kidney injury in patients with acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2007, 35(12): 2755-2761. DOI:10.1097/00003246-200712000-00013
[13] Payen D, Lukaszewicz AC, Legrand M, et al. A multicentre study of acute kidney injury in severe sepsis and septic shock: association with inflammatory phenotype and HLA genotype[J]. PLoS One, 2012, 7(6): e35838. DOI:10.1371/journal.pone.0035838
[14] Diepold M, Noellke P, Duffner U, et al. Performance of Interleukin-6 and Interleukin-8 serum levels in pediatric oncology patients with neutropenia and fever for the assessment of low-risk[J]. BMC Infect Dis, 2008, 8: 28. DOI:10.1186/1471-2334-8-28
[15] Şahbudak Bal Z, Karadaş Özdemir N, Şen S, et al. Diagnostic accuracy of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-10 for predicting bacteremia in children with febrile neutropenia[J]. Turk J Hematol, 2017, 34(3): 254-257. DOI:10.4274/tjh.2016.0434
[16] Vänskä M, Koivula I, Jantunen E, et al. IL-10 combined with procalcitonin improves early prediction of complications of febrile neutropenia in hematological patients[J]. Cytokine, 2012, 60(3): 787-792. DOI:10.1016/j.cyto.2012.07.023
[17] Tang Y, Liao C, Xu X, et al. Evaluation of Th1/Th2 cytokines as a rapid diagnostic tool for severe infection in paediatric haematology/oncology patients by the use of cytometric bead array technology[J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(11): 1666-1673. DOI:10.1111/j.1469-0691.2011.03490.x
[18] Reyna-Figueroa J, Lagunas-Martínez A, Galindo-Delgado P, et al. Serum concentrations of apoptosis-associated molecules in septic children with leukemia, neutropenia and fever[J]. Int J Hematol, 2017, 105(5): 668-675. DOI:10.1007/s12185-016-2175-z
[19] Lv S, Han M, Yi R, et al. Anti-TNF-α therapy for patients with sepsis: a systematic meta-analysis[J]. Int J Clin Pract, 2014, 68(4): 520-528. DOI:10.1111/ijcp.12382
[20] Meyer O. Role of TNF-alpha and cytokines in the physiopathology of rheumatoid arthritis.Therapeutic perspectives[J]. Bull Acad Natl Med, 2003, 187(5): 935-955.
[21] Lorente JA, Marshall JC. Neutralization of tumor necrosis factor in preclinical models of sepsis[J]. Shock, 2005, 24(Supp 1): 107-119. DOI:10.1097/01.shk.0000191343.21228.78
[22] Freeman BD, Natanson C. Anti-inflammatory therapies in sepsis and septic shock[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2000, 9(7): 1651-1663. DOI:10.1517/13543784.9.7.1651
[23] 柳学, 林晓军, 何楷然, 等. 重症脓毒症患者血糖控制与炎症因子变化及临床意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(12): 1438-1441. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.12.021