急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率及并发症多的特点[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是一种能反映脂质代谢和炎症反应的标志物,目前认为Lp-PLA2是独立预测AIS风险及其预后的敏感指标[2]。然而,AIS患者血清Lp-PLA2水平与HCY、HsCRP及生化指标之间的相关性报道较少。因此,本文分析了AIS患者血清Lp-PLA2与HCY、HsCRP及生化指标间的相关性,以其对AIS的诊断和治疗提供新的评估指标。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2015年10月至2016年05间于天津市环湖医院住院的急性缺血性脑卒中患者240例。年龄31~92岁,年龄(64.7±11.0)岁,其中男性165例,女性75例,既往糖尿病史70例,高血压史174例,血脂代谢紊乱患者103例。所有患者均在发病6h内来院就诊。所有病例均符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治标准[3]。同期66例健康查体者为健康对照组,其中男45例,女21例,年龄(61.5±9.98)岁。
1.2 血液样品采集所有患者在入院后次日清晨空腹抽取肘静脉血液3 ml,3 000 r/min,离心10 min分离血清,所有检测指标均在采样后即刻进行。
1.3 检测方法Lp-PLA2采用天津康尔克生物公司提供的ELISA试剂盒进行检测,同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)和超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein, hsCRP)采用SIEMENS公司的BNII特定蛋白分析仪进行检测。纤维蛋白(fibrin,FIB)应用Syxmex公司CS-5100进行检测。血糖(glucose, Glu)、胆固醇(cholesterol,CHO)、甘油三酯(triglycerid,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)应用Beckman AU5800自动化分析仪进行检测。
1.4 统计学方法全部数据采用spss22.0软件进行统计学分析。正态分布数据以均数±标准差(Mean±SD)表示,均值比较采用成组t检验或单因素方差分析,非正态分布数据应用中位数和范围表示,组间比较采用非参数检验。相关性分析采用Pearson分析,存在差异的指标纳入多分类有序Logistic回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 急性缺血性脑卒中患者与正常对照者Lp-PLA2、HCY、HsCRP及生化指标比较两组性别、年龄差异无统计学意义,急性缺血性脑卒中患者Lp-PLS、HCY、HsCRP、Glu、CHO和LDL水平显著高于健康对照组,而HDL显著低于健康对照组,见表 1。
变量 | 健康对照组 | 缺血性脑卒中组 | P值 |
(n=66) | (n=240) | ||
男/女 | 45/21 | 165/75 | 0.245 |
年龄(岁) | 61.5±9.98 | 64.7.00 ±11.00 | 0.117 |
Lp-PLA2(mg/L) | 141.56(26.44-281.27) | 164.5(40.4-584.23) | 0.003a |
HCY(mmol/L) | 12.10(6.80-19.80) | 13.60(3.90-69.90) | 0.007a |
HsCRP(mg/L) | 0.46(0.16-3.82) | 2.18(0.17-178.0) | 0.000a |
Glu(mmol/L) | 5.07(3.89-6.71) | 5.40(1.80-18.20) | 0.030a |
TG(mmol/L) | 1.25(0.43-3.82) | 1.37(0.38-17.38) | 0.181 |
HDL(mmol/L) | 3.42(1.66-5.40) | 1.04(0.58-2.84) | 0.000a |
CHO(mmol/L) | 4.89±1.27 | 5.32±0.93 | 0.001a |
LDL(mmol/L) | 3.00±0.91 | 3.43±0.71 | 0.000a |
FIB(g/L) | 2.95±0.70 | 3.05±0.79 | 0.130 |
注:aP<0.05 |
240例患者根据Lp-PAL2四分位水平(Quartile)分为四组见,即1到4组(见表 2)。各组间临床和生化指标比较,见表 2。
变量 | LP-PLA2四分位水平(mg/L) | P值 | |||
1(<128.83) (n=60) |
2(128.83-163.28) (n=60) |
3(163.28-208.46) (n=60) |
4(>208.46) (n=60) |
||
年龄(岁) | 64.68±11.13 | 61.6±9.49 | 63.93±10.80 | 68.1±11.52 | 0.011a |
男/女 | 48/12 | 45/15 | 41/19 | 41/19 | 0.497 |
病史 | |||||
高血压(n, %) | 15(25.0) | 20(33.3) | 17(28.3) | 18(30.0) | 0.257 |
糖尿病(n, %) | 41(68.3) | 38(63.3) | 48(80.0) | 46(76.7) | 0.692 |
血脂异质(n, %) | 28(47.7) | 25(41.7) | 26(43.3) | 24(40.0) | 0.825 |
HCY (mmol/L) | 12.95(4.7-69.9) | 11.60(2.4-36.6) | 13.80(3.9-47.6) | 16.60(4.0-73.8) | 0.005a |
HsCRP (mg/L) | 1.50(0.3-26.2) | 1.70(0.2-18.9) | 1.82(0.2-40.0) | 8.05(0.4-216.0) | 0.000a |
Glu (mmol/L) | 4.84(1.8-13.2) | 5.45(4.0-15.0) | 5.40(3.5-12.9) | 5.80(3.8-18.2) | 0.019a |
TG (mmol/L) | 1.15(0.44-5.39) | 1.62(0.71-17.38) | 1.48(0.48-4.96) | 1.32(0.38-13.73) | 0.001a |
HDL (mmol/L) | 1.07(0.63-1.67) | 1.01(0.59-1.91) | 1.04(0.58-1.71) | 1.08(0.68-2.84) | 0.344 |
CHO (mmol/L) | 4.23±1.04 | 4.72±1.13 | 5.07±0.98 | 5.44±1.47 | 0.000a |
LDL (mmol/L) | 2.52±0.76 | 2.77±0.78 | 3.17±0.67 | 3.34±1.10 | 0.000a |
FIB (g/L) | 2.85±0.53 | 2.89±0.68 | 2.95±0.67 | 3.42±1.18 | 0.000a |
注:aP<0.05 |
采用Pearson相关分析法,分析Lp-PLA2四分位分组各组间存在差异的指标与Lp-PLA2水平的相关性,见表 3。
变量 | Lp-PLA2 | |
r值 | P值 | |
HCY | 0.210 | 0.004* |
HsCRP | 0.326 | 0.000* |
Glu | 0.186 | 0.004* |
TG | 0.114 | 0.084 |
HDL | 0.032 | 0.628 |
CHO | 0.399 | 0.000* |
LDL | 0.333 | 0.000* |
FIB | 0.200 | 0.002* |
注:aP<0.05 |
以Lp-PLA2四分位水平分组为因变量,将Pearson相关分析存在相关性的风险指标纳入多分类有序logistic回归分析。HsCRP、GLu和LDL有序logistic回归分析后,其P值均<0.05,提示三个指标与Lp-PLA2水平存在独立相关性,见表 4。
Estimate | Std Error | Wald值 | P值 | OR值 | ||
阈值 | Lp-PLA2<128.83 mg/L=1 | 0a | ||||
Lp-PLA2(128.83-163.28)mg/L=2 | 3.815 | 0.961 | 15.755 | 0.000 | ||
Lp-PLA2(163.28-208.46)mg/L=3 | 5.022 | 0.989 | 25.801 | 0.000 | ||
Lp-PLA2>208.46 mg/L=4 | 6.683 | 1.047 | 40.218 | 0.000 | ||
位置 | HCY | 0.029 | 0.016 | 3.383 | 0.066 | |
HsCRP | 0.070 | 0.017 | 17.305 | 0.000* | 1.07 | |
Glu | 0.131 | 0.065 | 4.022 | 0.045* | 1.14 | |
CHO | 0.097 | 0.212 | 0.209 | 0.648 | ||
LDL | 0.954 | 0.304 | 9.848 | 0.002* | 2.60 | |
FIB | 0.004 | 0.219 | 0.000 | 0.987 | ||
注:该参数设置为零, aP<0.05 |
AIS的主要病理基础为脑部供血动脉粥样硬化,目前认为,动脉粥样硬化是在遗传和环境因素共同作用的基础上,由多种风险因素共同作用的结果。最近研究表明,Lp-PLA2是一种与动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病有关的新型炎症分子[4, 5],是IS的独立的预测指标[6]。外周血LpP-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在,大部分与LDL结合,小部分与HDL、VLDL结合[7]。Lp-PLA2是一种丝氨酸蛋白酶,能水解OX-LDL生成氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂[8, 9]。生成的两种物质可以促进炎症的发生,可刺激产生黏附因子和细胞因子,促进单核细胞衍生成为巨噬细胞,从而进一步变为泡沫细胞,泡沫细胞聚集成斑块,加速动脉硬化的发生。这种斑块还可以释放细胞因子和蛋白酶,导致平滑肌细胞和基质降解,加速破坏脆弱斑块,使血栓形成。
本研究分析了AIS患者Lp-PLA2水平与患者性别、年龄、糖尿病、高血压、HCY、hsCRP、FIB、GLu、TG、CHO、HDL、LDL及FIB的相关性。结果显示Lp-PLA2水平与hsCRP、GLu及LDL存在独立相关性,其中LDL与Lp-PLA2水平的相关程度最高。越来越多的证据表明缺血性脑卒中患者血清hsCRP明显增高,其与脑卒中的严重程度密切相关,是动脉壁炎症和损伤的敏感标志物,hsCRP被认为是缺血性脑卒中的风险因素和预后因素。Kara等[10]报道急性缺血性卒中神经损伤严重程度和梗死大小与hsCRP和Lp-PLA2密切相关,然而作者未研究hsCRP和Lp-PLA2的关系。本研究显示脑卒中患者hsCRP和Lp-PLA2存在独立相关性。LDL是血中胆固醇的主要运输载体,血中LDL过高是导致动脉硬化的危险因素,研究表明胆固醇等脂质在血管壁内的沉积是动脉粥样硬化的始发原因,脂质主要来源于LDL,同时血液Lp-PLA2主要以与LDL颗粒结合结合的形式存在。本研究结果中Lp-PLA2与LDL间存在独立相关相关性也在一定程度上体现了这种结合形式。另外大量研究报道缺血性脑卒中常出现应激性血糖增高,高血糖状态不仅与脑组织梗死体积相关,还可加重脑卒中患者神经功能缺损,增加脑死亡、发病率及再发率,最近的研究显示血糖是AIS静脉溶栓治疗预后不良的独立危险因素之一[11]。
Lp-PLA2作为血管炎性标记分子,及缺血性脑卒中的独立危险因素,可作为缺血性脑卒中预防和治疗的潜在靶点,基于本研究结果缺血性脑卒中患者Lp-PLA2与Glu,hsCRP和LDL存在独立的相关性,因此,在以Lp-PLA2作为干预靶点进行缺血性脑卒中预防和治疗时,应考虑到Glu、hsCRP和LDL对Lp-PLA2的影响,对这些指标应该同时进行干预。
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