高胆红素血症是新生儿期住院的最常见原因之一，重度高胆红素血症可引起胆红素脑病，造成听力损害、脑性瘫痪、智力发育障碍等后遗症，给社会和家庭带来沉重负担^[1]，因此正确及时地干预对于降低胆红素脑病的不良预后具有重要的意义。光疗是治疗新生儿重症高胆红素血症的常用措施，当光疗在无法有效避免胆红素中枢神经毒性或者出现明显的急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）临床体征时，动静脉同步换血术可迅速降低血液中的胆红素，减轻和避免胆红素的中枢神经毒性，是作为光疗失败情况下的首选治疗。本研究回顾性分析浙江大学医学院附属儿童医院新生儿内科病房2015年1月至2017年12月收治的经外周动静脉同步换血治疗重症高胆红素血症的154例临床资料，探讨新生儿重度高胆红素血症换血治疗的特点及预后，为临床诊疗提供经验。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年12月入住浙江大学医学院附属儿童医院新生儿内科病房并经外周动静脉同步换血治疗的154例新生儿重度高胆红素血症病例。

1.2 换血方法

换血标准根据中华医学会儿科分会新生儿学组《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》^[2]：(1)参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准^[3]，在准备换血同时先给予患儿强光疗4~6 h，若血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到34~50 μmol/L（2~3 mg/dL）立即给予换血；(2)严重溶血，出生时脐血胆红素 > 76 μmol/L（4.5 mg/dL），血红蛋白 < 110 g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭；(3)已有急性胆红素脑病的临床表现者。

换血途径选择外周动静脉同步换血，血源选择：Rh溶血病选用Rh血型同母亲、ABO血型同患儿的红细胞，ABO血型同患儿或者AB型血浆；ABO溶血病以及其他原因引起重症高胆红素血症选用O型洗涤红细胞，AB型血浆。换血量为新生儿血容量的2倍（150~160 mL/kg），红细胞与血浆比例为2:1。

1.3 临床资料分析

回顾性分析154例患儿临床资料：(1)一般资料：性别、胎龄、出生体质量、入院日龄、疾病诊断、换血时间；(2)急性胆红素脑病（ABE）严重程度分组：根据精神状态、肌张力、哭吵形式三项临床表现在入院时对患儿进行神经功能障碍（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND）评估（表 1），每项按照严重程度分别为0~3分，相加总分为BIND评分，0分为正常，1~3分提示轻度ABE，4~6分提示中度ABE，7~9分提示重度ABE^[4]；(3)换血疗效：入院后平均TSB峰值、换血前TSB值、换血后TSB值、TSB换出值、TSB换出率、换血后TSB反弹峰值、反弹差值和反弹率；(4)胆红素脑损伤预后随访：出院前检查头颅磁共振（MRI）（双侧苍白球T1WI对称性高信号改变为异常）和脑干听觉诱发电位（BAEP）（高频听力丧失为异常）；出院后随访至1岁，复查头颅MRI（双侧苍白球T2WI对称性高信号改变为异常）和BAEP（高频听力丧失为异常）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0软件。计数资料采用频数和百分比来描述，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。连续的计量资料先用Kolmogorov-Smimov检验确定是否符合正态分布，满足正态分布的连续变量以均数±标准差（Mean±SD）描述，非正态分布的连续变量采用中位数和四分位数[M(P₂₅, P₇₅)]描述。正态分布且具有方差齐性的连续变量，采用独立样本LSD-t检验。方差不齐或非正态分布数据，采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患儿一般资料

154例新生儿重症高胆红素血症换血治疗患儿，其中男77例，女77例，胎龄（40.6±2.6）周，出生体质量（3 253.2±442.2）g，平均入院日龄4 d。疾病诊断：溶血病74例（48.1%），其中ABO血型不合63例（41%），RH血型不合10例（6.5%），MN血型不合1例（0.6%）；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症26例（16.9%）；出血/血肿16例（10.4%），其中颅内出血10例（6.5%），头颅血肿3例（1.95%），肾上腺血肿3例（1.95%）；败血症9例（5.8%），其他不明原因29例（18.8%）。

入院后平均8 h给予外周动静脉同步换血治疗，动脉置管部位选择桡动脉79例（51.3%），肱动脉36例（23.4%），股动脉20例（13%），腋动脉11例（7.1%），其余部位8例（5.2%）；静脉置管部位选择大隐静脉71例（46.1%），贵要静脉29例（18.8%），腋静脉24例（15.6%），腘窝静脉18例（11.7%），其余部位12例（7.8%）。

根据入院时BIND评分将患儿分为正常、轻度、中度、重度ABE四组，组间一般资料进行比较，性别、胎龄、出生体质量、换血时间差异无统计学意义（P > 0.05）。重度ABE组平均入院日龄9 d，晚于其余三组，差异有统计学意义（P < 0.05）。重度ABE组疾病诊断G-6-PD比例为44.4%，高于其余三组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

2.2 换血疗效

154例换血患儿入院后TSB峰值（484±106.2）μmol/L，经过光疗换血前TSB值（369.5±93.9）μmol/L，换血后TSB值（200±61.8）μmol/L，TSB换出值（169.5±66.8）μmol/L，换出率为（45.4±12.1）%。换血后TSB反弹峰值（257.4±69.0）μmol/L，反弹差值（57.3±5.9）μmol/L，反弹率（34.6±4.2）%。

不同程度ABE组间TSB换出率、换血后TSB反弹峰值、反弹差值和反弹率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。中、重度ABE组入院后平均TSB峰值、换血前TSB值、TSB换出值高于正常和轻度ABE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。正常组换血后TSB值低于轻、中、重度ABE组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。

2.3 胆红素脑损伤预后随访

出院前154例患儿头颅MRI异常改变（双侧苍白球T1WI对称性高信号）42例（27.3%），BAEP高频听力丧失55例（35.7%），换血后短期中、重度ABE组MRI/BAEP异常比例高于正常和轻度ABE组，差异有统计学意义（P < 0.05）（表 4）。除10例患儿失访，其余144例患儿均随访至1岁，头颅MRI异常改变（双侧苍白球T2WI对称性高信号）4例（2.8%），BAEP高频听力丧失6例（4.2%），重度ABE组随访异常比例高于正常、轻度和中度ABE组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 5。

3 讨论

新生儿重度高胆红素血症定义为TSB峰值超过342 μmol/L（20 mg/dL），可导致急性胆红素脑损伤以及远期中枢神经系统后遗症，是一种需要急诊干预处理的新生儿疾病。国内外报道其病因诊断中同族免疫性溶血病比例为50%~76%^[5-7]，本研究154例换血患儿血型不合溶血病74例（48.1%），提示同族免疫性溶血是新生儿重度高胆红素血症的主要原因。G-6-PD缺乏症在出生后早期也可表现为急性溶血，本研究结果显示G-6-PD缺乏症比例在重度ABE组明显增高（44.4%），但一般新生儿筛查检测时间在出生3 d后，一定程度上延误诊断，因此对于重度高胆红素血症应及时进行G-6-PD酶活性测定以快速诊断。

我国足月新生儿一般生后3~5 d随母亲出院，黄疸高峰往往出现于出院后，忽视胆红素水平的监测会增加ABE发生的风险。本研究154例重度高胆红素血症患儿平均入院时间为生后4 d，115例（74.7%）出现不同程度的ABE表现，尤其重度ABE组平均入院日龄为9 d，明显晚于其余组，提示新生儿黄疸的认识不足和监测不到位对于延误治疗存在影响。新生儿出生后应进行高胆红素血症高危因素的评估，要注意监测胆红素水平及其动态变化趋势，并根据出院日龄和胆红素水平制定出院后的随访计划^[2]。发病至换血时间间隔过长也是引起重症高胆红素血症患儿出现ABE的因素^[7]，高水平游离胆红素在换血前已进入血脑屏障造成神经损伤，对于达到换血标准者，在光疗同时应积极做好换血相关准备，缩短入院后换血时间间隔。

动静脉同步换血作为治疗新生儿重度高胆红素血症的有效手段，可迅速降低血清胆红素水平，减少胆红素对于中枢的毒性和远期神经功能障碍的发生^[8]。本研究154例患儿入院后TSB峰值为（484±106.2）μmol/L，经过光疗换血前TSB值（369.5±93.9）μmol/L，换血后TSB值（200±61.8）μmol/L，TSB换出值（169.5±66.8）μmol/L，换出率为（45.4±12.1）%。但要注意换血后出现TSB反弹，本研究中反弹率（34.6±4.2）%，换血后仍应监测胆红素水平并给予合理的光疗。传统换血方法为脐动脉抽血和脐静脉注血，由于存在减少静脉回流、降低心输出量及动脉血压、影响组织器官灌注、并发术后颅内出血和坏死性小肠炎等不足，同时新生儿出生3 d后脐带干结造成置管困难，目前外周动静脉已逐渐作为同步换血术的主要途径。本研究以桡动脉和大隐静脉作为主要换血途径，置管相对简便且容易固定，未见血栓、感染等并发症。

重度高胆红素血症最主要和严重的危害是游离胆红素在基底节特别是苍白球区域沉积而引起的神经损伤，ABE患儿在急性期常可见头颅MRI双侧苍白球T1WI对称性高信号和BAEP高频听力丧失。但并非所有重度高胆红素血症患儿都会出现ABE表现，胆红素与白蛋白结合程度和疾病状态不同，都会影响中枢神经系统对于游离胆红素的耐受水平。无高危疾病的新生儿TSB峰值在428~513 μmol/L（25~30 mg/dL）以下，ABE发生风险较低，最高耐受水平可达540 μmol/L（31.8 mg/dL）。伴有高危疾病者，胆红素水平与ABE发生也并非一致，RH溶血最高可耐受TSB峰值434 μmol/L（25.4 mg/dL），ABO溶血可耐受TSB峰值最高为576 μmol/L（33.7 mg/dL）^[9]。本研究154例患儿换血后头颅MRI异常改变42例（27.3%），BAEP高频听力丧失55例（35.7%），中、重度ABE组头颅MRI异常比例分别为45.5%和66.7%，BAEP异常比例分别为63.6%和77.8%，较正常和轻度ABE组显著增高。

重度高胆红素血症最关键的后遗症是远期听力损害、脑性瘫痪、智力发育障碍等核黄疸表现。ABE急性期头颅MRI和BAEP异常与远期预后并不一致^[10]，目前关于核黄疸不良预后发生的预测指标仍是临床研究的焦点。核黄疸患儿头颅MRI可出现与神经病理病变部位一致的双侧苍白球T2WI对称性高信号，因此急性期T1WI高信号向后期T2WI高信号的转变，可能提示预后不良^[11]。ABE急性期BIND评分，除可用于ABE严重程度分级及进展监测，对远期预后也有一定的预测性。埃及2009—2010年重度高胆红素血症患儿资料显示，急性期BIND评分为中、重度ABE组随访至3~5个月龄神经系统体检和听力异常比例分别为37.5%和100%，ABE急性期BIND评分≥4分对发生不良预后，尤其是严重不良预后有较好的预测价值（特异度为87.3%，敏感度为97.4%）^[12]。本研究共随访144例患儿，至1岁时4例患儿头颅MRI仍有苍白球T2WI对称性高信号，6例患儿BAEP仍存在高频听力丧失，重度ABE组头颅MRI和BAEP异常改变比例显著高于正常、轻度和中度ABE组，但中度ABE组异常改变比例与正常和轻度ABE组差异无统计学意义。本研究中、重度ABE组远期整体预后优于国外研究资料，可能存在人种、TSB峰值和预后评估时间等方面的差异，同时积极换血治疗也会对改善神经系统预后产生影响，建议已有ABE的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血^[2]。

本研究的局限性：重度ABE病例数量较少，远期随访并未跟踪神经系统体检、运动功能、行为发育等方面的评估。但研究结果仍在一定程度上显示了换血治疗对于重度高胆红素血症短期和远期预后的有效性，重视新生儿高胆红素血症的早期识别和监测，准确判断换血治疗的时机，及时合理干预是降低ABE和远期核黄疸的关键措施。