创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是由暴力作用于头部造成的结构性损伤或生理性破坏，可根据患者伤后的意识水平分为轻、中和重度^[1]。轻度TBI（mild traumatic brain injury, mTBI）占TBI的多数，临床表现为CT基本正常，创伤后遗忘低于24 h，意识丧失不到30 min或初始GCS评分≥13, 症状可有头痛、恶心、耳鸣、对光线过敏、意识模糊或其他认知障碍^[2]。因mTBI在紧急情况下较难识别，急诊科（emergency department，ED）医生常对其漏诊。且mTBI患者CT结果常无阳性表现，医疗人员常认为其病情轻，故对其关注较少且治疗不充分。然而，15%的mTBI患者在伤后会有一年以上的症状^[3]。

通常临床上应用CT或MRI诊断mTBI，然而CT对其敏感性较低且有辐射，MRI精确性虽高但时效性较差。外周血神经生物标志物的应用可减少放射暴露并提高诊断准确率，但临床上使用血液生物标志物来快速诊治mTBI并不常见^[4]。一项研究证实胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin C-terminal hydrolase isozyme L1，UCH-L1）在患者颅脑受伤后的外周血中水平升高且与患者的远期预后有关^[5]。Agoston等^[6]已经论述了神经生物标志物在评估TBI患者中的效用。既往的研究侧重于较严重TBI，现对目前ED应用于评估mTBI的神经生物标志物进行综述。

1 星形胶质细胞损伤生物标志物

星形胶质细胞广泛分布于哺乳动物脑内，为神经元提供支持和保护作用，且有多种功能：为形成血脑屏障的内皮细胞提供生物化学支持，支撑神经元的生化和营养调节，并在受损中枢神经系统的修复和瘢痕形成过程中发挥作用。生物标志物S100β和GFAP可用于反映星形胶质细胞损伤程度。

1.1 S100β

S100β是一种钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞和施万细胞的细胞质基质，也可存在于其他部位如软骨细胞和脂肪细胞。S100β蛋白通过肾脏排泄，半衰期为30 min至2 h，可通过血清、尿液和脑脊液样本检测其水平^[7]。

一项研究发现青少年血液中S100β的升高与CT显像异常存在显著相关性^[8]。Cox等^[9]提出血清和脑脊液中S100β的浓度与颅内损伤和神经变性有关，且S100β可能是脑白质衰老的生物标志物。Egea-Guerrero等^[10]提出S100β蛋白是mTBI的一种有效的筛查工具，可避免患者频繁进行CT扫描。一项研究证实脑外伤患者血S100β表达水平明显升高, 且与患者病情严重程度及伤后90 d的预后有关^[11]，但此结果是否适用于mTBI有待更进一步研究。Kelmendi等^[12]证实血清S100β的敏感性和特异性较差，故不能代替CT等临床检查作为识别mTBI患者的工具，但血清S100β可用于辅助诊断以尽量减少辐射暴露。因此，S100β蛋白可适当用于急诊科早期对mTBI的筛查而不是诊断，且能否预测长期预后等尚需进一步证实。

1.2 GFAP

GFAP以单体形式存在，是星形胶质细胞活化的标志物。一项研究证实了在mTBI患者受伤后1 h的血液中即可检测到GFAP，在伤后20 h达到峰值，并在72 h内缓慢下降^[5]。此外，Metting等^[13]证实CT扫描异常的TBI患者的血清GFAP水平升高，同时也证实在伤后3个月的MRI检查中有轴索损伤的患者GFAP水平也有所升高。Papa等^[14]证实颅脑损伤患者受伤后1 h内血清中可检测到GFAP，并通过GFAP能准确地区分mTBI患者和无颅脑损伤的创伤患者。这项研究还发现CT显示的颅内有异常的患者血液中GFAP水平与正常的患者相比升高了，并且GFAP也可用于预测患者是否需要手术干预。

Papa等^[14]直接对比了GFAP与S100β在一组创伤患者中的表达，发现GFAP和S100β均在伤后患者血清中迅速出现并可在1 h内即可检测到。然而无论患者是否有TBI，骨折患者的S100β水平明显高于非骨折患者（P＜0.01）。相反，GFAP水平则不受骨折的影响（P > 0.05）。应用受试者工作特性曲线预测CT中颅内损伤，S100β的AUC为0.78（95%CI：0.67~0.89），GFAP的AUC为0.84（95%CI：0.73~0.95）。因此，GFAP在区分颅内外病变上比S100β具有更好的辨别能力，且对mTBI具有更好的特异性。

2 轴索损伤生物标志物

轴突是离开神经元细而长的突起，可将电脉冲从神经元的胞体传导出去。通过CT来诊断轴索损伤往往非常困难，MRI的分辨率高于CT，但时效性差^[15]，故研究用于诊断轴索损伤的标志物尤为必要。目前有三种生物标志物可用于反映轴突损伤，即Alpha-Ⅱ血影蛋白降解产物（alpha-Ⅱ spectrin breakdown products，SBDPs）、Tau蛋白和神经细丝（neurofilament，NF）。

2.1 Alpha-Ⅱ SBDPs

Alpha-Ⅱ SBDPs是轴突细胞骨架的主要结构成分。Chen等^[16]证实在TBI后的早期，脑脊液中SBDPs的水平和动态变化可用于预测患者损伤的严重程度和临床结果。一项研究检测了TBI患者中的血清SBDPs，发现其水平在轻度和中重度患者中均升高，且与对照组比较有统计学差异，但轻度和中重度组比较则差异无统计学意义^[17]。故目前的研究支持Alpha-Ⅱ SBDPs用于诊断TBI而不是mTBI。

2.2 Tau蛋白

Tau蛋白是一种参与轴突微管束组装和轴突运输的细胞内蛋白。Lippa等^[18]证实Tau蛋白在中重度TBI患者脑脊液中表达较高，且可预测损伤的严重程度和预后。一项研究证实脑外伤患者血清中Tau蛋白的异常升高与神经细胞的过度凋亡以及氧化应激反应的过度激活有关^[19]。Mohamed等^[20]证实TBI患者可表现为神经认知缺陷，与创伤后数年脑中Tau蛋白沉积增加有关。Wallace等^[21]使用超灵敏单分子阵列检测了脑震荡患者伤后血浆Tau蛋白水平，证实其不能预测轴索损伤的严重程度。因此，Tau蛋白在TBI后脑脊液中表达更高而在外周血中表达较低，且外周血中Tau蛋白水平在诊断mTBI方面不准确，但可能与TBI患者的长期预后有关。

2.3 NF

NF是神经元细胞骨架的组成部分。TBI发生后，钙向细胞内流入可触发磷酸化级联反应导致轴突损伤。Yang等^[22]检测了三种大鼠TBI模型伤后24 h脑脊液和血清，发现存在高水平的过磷酸化神经丝（phosphorylated neurofilaments，p-NF）。Gatson等^[23]使用酶联免疫吸附测定法比较了mTBI患者和健康对照患者血清中p-NF水平，证实mTBI患者在伤后第1天和第3天p-NF血清水平显著升高（均P＜0.01）。Korley等^[24]使用Quanterix Corporation数字免疫测定法检测了约克夏猪TBI模型NF水平，在损伤后2 h首次检测到NF水平升高，72 h达到峰值，并在第10天仍然升高。Iverson等^[25]在HD-1单分子阵列（Simoa）仪器上使用Human Neurology 4-Plex A测定法检测了mTBI患者血清NF水平，发现其水平高于无mTBI患者，且mTBI总样本中年龄和NF水平之间存在高度相关性（r=0.80），且与患者的预后有关。但该研究同时检测了40个骨科损伤患者的血清NF水平，发现也存在表达增高现象，指出NF作为mTBI的血液生物标志物特异性较差。且在受伤开始到血液中p-NF水平升高之间时间滞后，可能会限制NF在急性期作为辅助诊断的有效性。然而，当用于预测TBI患者预后时则NF可能是有用的生物标志物。

3 神经元损伤生物标志物

神经元是存在于中枢和外周神经系统内的一种特殊类型的细胞，可处理并传输电和化学信号，可通过突触与相邻的神经元接口形成神经网络。TBI后继发的炎症反应明显上调, 可使神经元凋亡坏死和从而影响患者预后^[26]。目前有两种生物标志物可用于评估神经元损伤，即神经元特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）和UCH-L1。

3.1 NSE

NSE是存在于神经元胞体中的一种特异性糖酵解酶，在神经元损伤时可释放到细胞外。在急性情况下，血清NSE是神经元损伤程度的良好预测因子，但它也有严重的缺点，如缺乏神经元特异性且可致溶血反应，故血液中的NSE难以检测或存在假阳性结果^[27]。一项研究证实其可在神经损伤后升高，TBI患者伤后血液中NSE水平与不良预后有关^[28]。另一研究分析了NSE在严重TBI患者的时间分布（入院时及入院后24、48、72和96 h血样）与预后的相关性，结果示仅在入院后48 h的表达水平与预后相关^[29]。李晓兴等^[30]动态监测了NSE在脑外伤患者中的表达，发现仅在GCS≤8分组的表达与正常患者差异有统计学意义且与预后相关，而GCS≥8分组则无意义。因此，NSE可用于评估中重度TBI患者的预后，但目前尚无研究证实NSE可用于mTBI的诊断及评估预后。

3.2 UCH-L1

UCH-L1是参与泛素在神经元内代谢的一种蛋白质。Ramezani等^[31]通过Meta分析评估了UCH-L1预测TBI的价值，发现在mTBI后颅内病变预测中UCH-L1的SROC曲线下面积为0.83（95%CI：0.80~0.86），且伤后6 h血清UCH-L1水平在颅内病变预测中的诊断优势比为680.87（95%CI：50.50~9 197.97），说明UCH-L1在预测mTBI患者CT表现方面具有良好的价值。另一研究也证实血清UCH-L1在预测mTBI的CT表现方面具有高准确性，是一种很有前景的血液诊断生物标志物^[32]。Bazarian等^[33]研究证实血液UCH-L1水平能够区分mTBI患者与无颅脑损伤的患者，与GFAP相似，其水平越高，则患者越需要神经外科手术干预。Takala等^[34]比较了324例TBI患者血清UCH-L1和GFAP水平，根据GOS评分，在伤后48 h内的UCH-L1和GFAP水平越低，患者预后越好。

笔者认为神经生物标志物在ED可用于诊断mTBI，必须满足以下标准：⑴伤后不久即可在外周血中检测到; ⑵测试应具有足够的灵敏度; ⑶其水平不受非头部创伤的影响。最符合上述标准的是GFAP和UCH-L1，可在伤后不久的患者血液中检测到显著升高，且不受非头部创伤的影响。Diaz等^[35]发现在mTBI后同时检测分析UCH-L1和GFAP的结果优于单独分析一种，单独分析这两种生物标记物对于区分TBI患者和健康对照者均具有良好的敏感性（对于UCH-L1和GFAP，受试者特征分析曲线下面积分别为0.87和0.91），而将两者结合起来分析诊断mTBI有更高的灵敏度和特异度（曲线下面积为0.94）。

4 结语

由于GFAP和UCH-L1在mTBI患者伤后不久在外周血中升高，且其水平不受非头部损伤的影响，所以是目前在ED用于诊断mTBI的最有效的神经生物标志物。急诊医师及时检测外周血GFAP和UCH-L1的水平，可有助于早期诊断mTBI并可减少患者行CT扫描的次数。