2019, Vol. 28
经皮冠状动脉介入术(PCI)为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的重要治疗手段，但仍有少数患者无法达到心肌的完全再灌注[1]。替罗非班为新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，近年来冠脉内用药用于急诊PCI术中无复流的防治[2-3]；尼可地尔作为一种全新的改善心肌微循环及心肌血流灌注药物，已报道用于急性心梗救治[4-5]，但两药联合应用冠脉内给药的报道甚少。本研究旨观察冠脉内注射尼可地尔联合替罗非班对STEMI急诊PCI患者的心肌灌注的影响及安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取浙江省舟山医院2016年5月至2018年10月就诊并行急诊PCI的STEMI患者共146例，男例131例，女15例，年龄49~79岁，（60.3±5.20）岁，其诊断均符合STEMI诊断标准并有急诊PCI指征，术前排除严重肝肾功能不全、贫血、凝血功能障碍、血小板疾患、活动性出血等疾病。
均符合2015年中华医学会心血管病分会制定的标准，也符合急诊PCI术中使用替罗非班及尼可地尔的适应征，无明确禁忌证，且术前均未行静脉溶栓治疗。STEMI的诊断标准：（1）持续胸痛超过30 min，含服硝酸甘油不能缓解；（2）心电图至少两个以上相邻胸前导联ST段抬高超过0.2 mV，或肢体导联ST段抬高超过0.1 mV；有或无（3）心肌酶或肌钙蛋白明显增高。
排除标准：（1）严重心力衰竭（Killip 3 ~ 4级）；（2）严重低血压或休克状态(收缩压 < 85 mmHg，平均压≤60~70 mmHg); （3）严重肾功能不全（血清肌酐＞3 mg/dL）; （4）1个月内曾行冠状动脉旁路移植术; （5）7 d内进行过溶栓治疗; （6）近期接受大的外科手术或有严重的躯体创伤史。本研究经相关伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。
1.2 分组随机分为采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组73例。对照组，男66例，女7例，年龄50~79岁，年龄（60.3±5.53）岁；观察组，男65例，女8例；年龄49~78岁，年龄（61.0±6.7）岁；其中高脂血症、糖尿病、高血压及吸烟史等，一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.3 方法术前常规服用阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg，各依据病情决定是否给予硝酸类药物和他汀类药物。对照组在导丝通过病变处时球囊预扩后即刻冠脉内注入替罗非班10μg/kg（鲁南制药集团股份有限公司），然后以0.1 μg/（kg·min）静脉泵入维持至术后36 h。观察组，患者在对照组基础上与PCI术中给予负荷剂量（0.06 mg/kg）尼可地尔（北京四环科宝制药有限公司生产，国药准字H20120069）冠状动脉内注射，于3 min内注射完毕，术后静脉泵入尼可地尔2 mg/h，持续36 h。术中给予普通肝素100 U/kg，术后患者常规应用低分子肝素、口服双联抗血小板药物、他汀类药物、及ACEI或/和β受体阻滞剂。研究方案经医院伦理委员会批准。
1.4 冠脉血流灌注水平的评价指标由2名高年资介入医师对PCI用药前后的冠脉血流以TIMI血流分级、TIMI血流帧数（TFC）或校正的TIMI血流帧数计数（cTFC）及TIMI心肌灌注分级（TMPG）进行评价。
1.5 观察指标[6](1) 梗阻相关动脉(IRA)无复流例数；(2)PCI后2 h心电图ST段的回落程度（STR），术后2 h STR≥70%为完全回落，30%~70%为部分回落，< 30%为未回落。(3)PCI后5~7 d检查超声心动图LVEF和PCI后24~72 h CK-MB水平；(4)院内及出院后30 d的主要不良心血管事件，包括：死亡、非致命性再梗死、靶血管血运重建，心绞痛频发、心功能不全加重（心功能KilliP分级增加）、术后低血压，出院后随访方式为电话询问以及门诊复诊；(5)院内出血事件的发生率。
1.6 统计学方法数据分析采用SPSS 18.0软件，计数资料用例数及百分率表示，两组率的比较用χ2检验，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，正态分布，两组均数比较采用成组t检验，若不符合正态分布，两组中位数比较用非参数秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2016年5月至2018年10月因STEMI行急诊PCI的患者，符合入选条件者共146例，随机(随机数字法）分为对照组和观察组，每组73例。两组一般临床资料相匹配（P＞0.05），见表 1。
| 项目 | 对照组 | 观察组 | P值 |
| （n=73） | （n=73） | ||
| 年龄（岁） | 60.7±5.72 | 61.0±6.7 | 0.59 |
| 男性(n，%) | 66（90.4） | 67（91.8） | 0.48 |
| 吸烟(n，%) | 57（78.1） | 56（76.7） | 0.58 |
| 总胆固醇（mmol/L） | 5.6±1.1 | 5.7±1.3 | 0.53 |
| 糖尿病（n, %） | 17（23.3） | 16（21.9） | 0.68 |
| 高血压(n，%) | 36（49.3） | 38（52.1） | 0.27 |
| 冠心病家族史(n，%) | 11（15.1） | 12（16.4） | 0.82 |
| Killip分级(n，%) | |||
| Ⅰ级 | 38（52.1） | 40（54.8） | 0.65 |
| Ⅱ级 | 32（43.8） | 34（46.6） | 0.98 |
| 梗死部位(n，%) | |||
| 前壁 | 45（61.6） | 47（64.4） | 0.85 |
| 下后壁 | 28（38.4） | 26（35.6） | 0.97 |
| 罪犯血管(n，%) | |||
| 左前降支 | 34（46.6） | 33（45.2） | 0.68 |
| 左回旋支 | 17（23.3） | 16（21.9） | 0.89 |
| 右冠状动脉(n，%) | 22（30.1） | 24（32.9） | 0.56 |
| 血栓抽吸导管应用(n，%) | 15（20.5） | 9（12.3） | 0.18 |
观察组PCI术后CK-MB峰值及IRA无复流比例均低于对照组，差异均差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）；患者术后2 h复查心电图，观察组STR完全回落率90.41%（66/73）明显高于对照组67.12%（49/73），差异有统计学意义（P＜0.05)；观察组术后MACE发生率低于对照组，差异差异有统计学意义（P＜0.05)。见表 2、3。
| 组别 | 例(n) | 术后CK-MB峰值(U/L) | STR（%） | MACE发生率(%) | IRA无复流 |
| 对照组 | 73 | 258.31±46.43 | 67.12 | 15.07 | 6（8.22） |
| 观察组 | 73 | 143. 52±34.51 | 90.41 | 8.22 | 1（1.37） |
| t/χ2值 | 0.543 | 8.62 | χ2=1.025 | 4.02 | |
| P值 | ＜0.01 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 |
| 组别 | 例(n) | 频发心绞痛 | 心功能不全 | 术后低血压 | 支架内急性血栓 | 死亡 | 心源性休克 | 总数 |
| 对照组 | 73 | 2（2.74） | 3（4.1） | 6（8.22） | 1（1.37） | 2（2.74） | 1（15.07） | 12（15.07） |
| 观察组 | 73 | 1（1.37） | 1（1.37） | 1（1.37） | 1（1.37） | 1（1.37） | （15.07） | 6（8.2）2 |
| 注:χ2=1.025 P＜0.05 | ||||||||
两组患者行急诊PCI前后TIMI血流情况，急诊PCI治疗前，两组TIMI血流分级比较，P均 > 0.05，无统计学意义；行PCI治疗后，观察组达到TIMI3级血流率明显高于对照组，P＜0.05，有统计学意义。见表 4。
| 组别 | 例(n) | PCI术前TIMI血流n(%) | PCI术后TIMI血流n(%) | ||||||
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | ||
| 对照组 | 73 | 25（34.2） | 22（30.1） | 21（28.8） | 5（6.8） | 1（1.3） | 4（5.5） | 23（31.5） | 45（61.6）a |
| 观察组 | 73 | 26（35.6） | 20（27.4） | 23（31.5） | 4（5.5） | 0 | 1（1.3） | 8（10.9） | 64(90.4）a |
| χ2值 | - | 0.98 | 0.90 | 0.88 | 0.80 | 1.22 | 0.61 | 5.35 | 8.81 |
| P值 | - | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | ＜0.05 |
| 注: PCI:经皮冠脉介入治疗。两组比较aP < 0.05 | |||||||||
两组患者行急诊PCI前后TMPG分级情况，急诊PCI治疗前，两组TMPG分级比较，P均 > 0.05，无统计学意义；行PCI治疗后, 观察组达到TMPG3级血流率明显高于对照组，P＜0.05，有统计学意义。见表 5。
| 组别 | 例(n) | PCI术前TMPG分级n(%) | PCI术后TMPG分级 | ||||||
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | ||
| 对照组 | 73 | 29（39.7） | 22（27.4） | 18（24.7） | 4（5.5） | 1（1.3） | 3（4.1） | 21（28.8） | 48（65.8）a |
| 观察组 | 73 | 30（41.1） | 21（28.8） | 23（31.5） | 3（4.1） | 0 | 1（1.3） | 6（8.2） | 66(90.4）a |
| χ2值 | - | 0.97 | 0.92 | 0.89 | 0.83 | 1.22 | 0.63 | 5.56 | 8.53 |
| P值 | - | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | > 0.05 | ＜0.05 |
| 注: PCI:经皮冠脉介入治疗。两组比较aP < 0.05 | |||||||||
两组冠脉内给药前及给药后cTFC比较如表 4所示。给药前两组cTFC差异无统计学意义，而用药后观察组cTFC明显低于对照组，两组cTFC差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 6。
| 组别 | n | 给药前 | 给药后 | P值 |
| 对照组 | 73 | 55.60±25.10 | 32.13±24.31 | 0.027 |
| 观察组 | 73 | 51.12±23.51 | 23.12±8.24 | < 0.001 |
| P值 | > 0.05 | ＜0.05 |
观察组患者的LVED小于对照组，LVEF高于对照组, 差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组对比出血事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。另外、两组血小板减少各1例为轻度，未出现中度或重度减少病例。见表 7。
| 组别 | 例数（n） | LVEDD | LVEF | 出血事件比较[(%)] | |||
| (mm) | (%) | 大量出血 | 少量出血 | 不明显出血 | 总出血 | ||
| 对照组 | 73 | 50.12±5.60 | 40.62±5.28 | 0 | 1(1.4) | 6(8.22) | 7(9.59) |
| 观察组 | 73 | 40.34±3.48 | 56.37±5.21 | 0 | 1(1.4) | 5(6.85) | 6(8.22) |
| t/χ2值 | -3.39 | 3.58 | 0.069 | ||||
| P值 | ＜0.05 | ＜0.05 | > 0.05 | ||||
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的方法之一，在临床已得到充分认可和广泛应用[1]。但是即使罪犯血管闭塞管腔完成再通、前向血流恢复TIMI 3级，仍有一部分患者会出现心肌水平再灌注不良，达不到组织水平真正意义上的再灌注，即“心肌组织水平无复流”；另一种是冠脉无复流现象（NRP），为梗死相关血管再通，前向血流恢复TIMI≤ 2级或3级但TIMI心肌灌注分级（TMPG）分级≤ 2级，且除外内膜下撕裂、夹层、痉挛及血栓栓塞等机械性梗阻[3-4, 6]。上述情况一旦发生，将严重影响急性心梗患者救治的近期和远期预后，可进一步导致梗死范围扩大，心室扩张、重构，心功能进行性恶化，可引发致命性心律失常、心脏破裂心力衰竭、心源性休克等严重并发症，从而造成院内病死率明显增高、达12%~40%。因此，恢复冠脉血流及心肌组织灌注是急诊PCI治疗的目标，术中术后如何有效防治心肌水平再灌注不良及NRP，改善心肌组织血流灌注，就成为急诊PCI抢救STEMI患者的疗效或预后的关键。
心肌水平再灌注不良及NRP发生的确切机制目前尚不完全清楚，可能与微血管内皮损伤、微血管痉挛、氧化应激、炎症反应及血栓栓塞有关，尤其是微循环结构损伤或功能障碍所致的微循环障碍[6-7]。
针对心肌组织灌注不良及NRP的多重发生机制，目前冠脉动脉内防治的药物包括腺苷、硝普钠、维拉帕米、尼可地尔、替罗非班及山莨菪碱等[4, 6]，由于不同的STEMI患者临床情况不同，发生机制可能各异，2种或多种机制参与，而单一药物作用机制单一、缺少多重作用，因此，临床上单一用药难以覆盖心肌或冠脉灌注不良发生的多个环节，冠脉内联合用药可起到逆转NRP多重机制、恢复心肌水平组织灌注的更好的效果。目前, 国内的冠脉内联合治疗方案包括硝普钠+替罗非班、维拉帕米+替罗非班、替罗非班+尼可地尔等[8-9]。替罗非班作为一种新型的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有强大的抗血小板聚集作用, 能快速有效地对抗血小板微栓塞的发生机制, 已被认为是减少NRP发生较为有效药物之一、但由于缺乏解除冠脉微血管痉挛作用、改善心肌组织灌注的效应有待加强[2-3, 6, 10]。尼可地尔是一种具有硝酸酯样特性的KATP通道激动剂，扩张冠脉微血管，抑制线粒体钙超载、保护心肌细胞等多重药理作用机制[11-14]，近年也已用于急诊PCI患者围术期保护、心肌微血管灌注效果更为明显，但这两种药物联合冠状动脉内注射应用的报道甚少。
TIMI血流分级反映心外膜血流灌注，cTFC帧数TMPG分级可反映冠脉微血管血流灌注的指标，本研究中观察组与单独替罗非班对照组比较，观察组患者急诊PCI术中TIMI0~2级的比例（NRP的比例）及cTFC帧数明显降低，而达到正常冠脉血流TIMI3级及TMPG分级3级的比例明显升高；这些结果表明，冠脉内联合应用尼可地尔与替罗非班较单一替罗非班用药，有更加可靠的改善心肌组织灌注效果；临床上术后2 h心电图STR提示术后损伤心肌的恢复情况，可间接反应心肌再灌注情况，本研究术后2 h STR完全回落率显著升高，相比对照组，观察组（90.41% vs 67.12%，P＜0.05）有明显改善，另外，术后CK-MB和cInI峰值反映了心肌损伤程度，两组间有差异有统计学意义，也更进一步验证了冠脉内联合应用尼可地尔与替罗非班可以改善心肌灌注水平、降低梗死相关血管心肌的缺血性损伤。
本研究结果显示，观察组患者的心功能指标LVEF明显高于对照组，住院及术后30 d内的不良心血管事件发生率也较对照组显著改善，表明尼可地尔联合替罗非班使用具有协同作用，从而在改善AMI患者急诊PCI术后心功能、改善短期预后等方面获得满意临床效应。
从药理作用机制方面分析，尼可地尔和替罗非班分别从扩张冠状动脉方面和抗血小板血栓方面对急诊PCI患者冠脉血流改善，进一步改善心肌灌注与心功能。另外，心功能改善很可能与尼可地尔的独特多重药理机制有关，尼可地尔可通过激活线粒体膜上的KATP通道，预防线粒体内钙超载，改善心肌能量代谢，减少心肌细胞凋亡，保护心肌细胞及血管内皮功能等功能[5, 14-15]；尼可地尔的硝酸酯类样作用，不仅具有扩张冠状动脉，还具有扩张外周动脉，降低心脏前后负荷，降低心肌氧耗的作用。
由于心肌组织灌注不良或NRP为多种机制参与的微循环障碍，不同患者的具体发生机制可能不同，针对不同患者应采用个体化治疗方案，术中的给药方式不同、给药剂量不同、给药时机不同、给药次序不同，均会影响冠脉再通之后心肌灌注效果，因此，基于以上事实，心肌组织灌注不良或无复流重在预防，冠脉内注射尼可地尔和替罗非班的预防性提早给药策略，有利于减少无复流的发生，达到尽早恢复心肌组织再灌注，提高临床疗效的目的。
本研究两组的出血发生率比较差异无统计学意义，出血事件与以往观察[6]报道相似，仍然为小出血事件，如牙龈出血、穿刺部位渗血需延长压迫、皮肤瘀斑等情况，另外两组均未出现低血压、心动过缓及房室传导阻滞等其他副反应。说明两药联合冠脉应内用联合应用安全可靠，不会增加额外风险。当然本研究的样本小，还需更大规模的研究来证实。
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