幼年特发性关节炎是一类病因不明的儿童慢性炎症性疾病，其中全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是其中最为严重的一种亚型，目前认为sJIA是一类以发热、皮疹、关节炎、肝脾淋巴结肿大和浆膜炎等全身症状为特征的自身炎症性疾病，固有免疫在发病中起重要作用^[1]。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）是sJIA的最严重并发症，可引起多脏器功能衰竭导致高致残率和致死率^[2]。研究表明，白细胞介素6（interleukin-6, IL-6）、IL-1、IL-18、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）及γ-干扰素interferon-γ, IFN-γ)是参与MAS发生发展的极其重要的细胞因子^[2-3]。目前IL-6阻滞剂即托珠单抗已用于治疗sJIA，并取得较好疗效，但其在MAS患儿的治疗仍存在争议，甚至有学者指出托珠单抗可能诱发sJIA患儿发生MAS^[4-5]。现将浙江大学医学院附属儿童医院2例sJIA合并难治性MAS患儿诊治经过进行归纳分析，旨在探讨托珠单抗治疗MAS患儿的疗效和安全性。

1 资料与方法

例1患儿，男，3岁9个月龄，因发热12 d入院。患儿病程中反复高热，伴双足背和足底散在红色充血性皮疹，外院抗感染9 d无效。入院查体：T 39.3℃，浅表淋巴结(-)，心肺、神经系统（-），肝脾轻度肿大，右腕部、双足背和足底可见散在红色皮疹，关节（-）。入院后细菌、真菌、结核杆菌及病毒（EB病毒、腺病毒、流感病毒、肝炎系列）等病原学检查阴性；脑脊液检查正常；首次骨髓常规示粒系增生，感染骨髓象；腹部超神、心超、头颅MRI、胸腹部CT等均无殊；实验室检查示白细胞（WBC）16.94×10⁹/L，中性粒细胞百分比（N%）93.1 %，血红蛋白（Hb）91 g/L，血小板计数（Plt）566×10⁹/L，超敏C反应蛋白（CRP）201.65 mg/L，红细胞沉降率（ESR）117 mm/h，铁蛋白 > 1 500.0 μg/L，IL-6 533.8 pg/mL，IL-10 27.5 pg/mL，肝肾功能及凝血功能正常。入院后予2周广谱抗生素治疗仍反复高热，结合病情诊断sJIA。后予加用甲泼尼龙4 mg/（kg·d），患儿体温逐渐恢复正常，CRP、ESR、IL-6、铁蛋白等实验室指标逐渐好转。然而激素应用第8天患儿出现低热1次（37.8℃）。但复查指标提示ESR快速下降，IL-6和CRP复升，铁蛋白又升高至 > 1 500.0 μg/L，并出现肝功能损害[谷丙转氨酶（ALT）337 U/L，谷草转氨酶（AST）300 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）981 U/L]，纤维蛋白原（Fib）下降。虽然各项指标预警可能发生MAS，但由于患儿此时体温正常，故医嘱未更改。但是，3 d后患儿再次出现高热，并持续不退，退热药口服无效，复查相关指标：外周血WBC 0.92×10⁹/L，L% 93.5%，中性粒细胞绝对值（N）0.03×10⁹/L，Hb 92 g/L，Plt 328×10⁹/L，CRP 173.84 mg/L，IL-6 1 766.8 pg/mL，ESR 67 mm/h，ALT 102 U/L，Fib 1.70 g/L，复查骨穿可见吞噬现象，结合病情诊断sJIA合并MAS。立即给予大剂量甲泼尼龙（每次30 mg/kg，连续3 d）2个疗程冲击（间隔4 d），随后甲泼尼龙4 mg/（kg·d）维持，同时2次大剂量丙种球蛋白[1 g/（kg·d），连续2 d]输注，及应用环孢霉素A（cyclosporine A, CsA），隔天血浆置换共3次，并加强抗感染，期间还予间充质干细胞应用1次，但患儿仍反复发热，实验室指标无好转，WBC和Plt进行性下降并出现消化道出血，IL-6有下降但仍明显增高（817.6 pg/mL），诊断难治性MAS，权衡利弊后建议托珠单抗（每次12 mg/kg，2周1次）治疗，并征得家长同意。该药物应用当天患儿体温恢复正常，后趋于稳定未再复升，用药1 d后复查WBC 1.1×10⁹/L，N 0.38×10⁹/L，Hb 89 g/L，Plt 13×10⁹/L，CRP 63.25 mg/L，第3天白细胞恢复正常，肝功能逐渐好转，IL-6明显下降。但血红蛋白及低血小板持续无改善，铁蛋白仍高，恢复较慢，指标有波动。在接受第二次托珠单抗应用后，发现患儿血小板逐渐升高并恢复正常，而后消化道出血改善，再次复查实验室指标提示血常规、CRP、ESR、肝肾功能、Fib、细胞因子等指标均恢复正常范围，血清铁蛋白仍高于正常但有缓慢下降趋势。之后患儿病情好转出院。目前该患儿已定期随访近14个月，激素于出院半年内逐渐减量并停药，现规律应用托珠单抗6周一次病情稳定无复发。

例2患儿，女，1岁8个月龄，因发热16 d入院。患儿16 d前出现反复发热，发热同时伴有背部及躯干出现红色斑丘疹。外院诊断不典型川崎病予抗感染治疗10 d，并联合丙种球蛋白输注、静脉应用甲泼尼龙，口服阿司匹林等治疗，病情无好转入院。入院查体：T36.3℃，双侧颈部可触及数枚肿大淋巴结，心肺、神经系统（-），肝肋下未及，脾肋下3 cm，关节（-）。外院WBC（9.1~29.09）×10⁹/L，N%为主，HB（72~91）g/L，PLT（266~397）×10⁹/L，CRP（78~138）mg/L；ESR（76~105）mm/L，血清铁蛋白 > 1 500.0 ng/L，IL-6 1 277.9 pg/mL，超声示双颈部淋巴结肿大，脾偏大。骨髓常规无殊。入院查细菌、真菌、结核杆菌及病毒等病原学检查阴性；脑脊液检查正常；肝肾功能无殊；头颅CT正常；胸部CT示肺炎征象，腹部CT示肝脾肿大，腹膜后及肠系膜根部多发淋巴结影，心脏超声示左冠状动脉扩张（左冠状动脉内径0.3 cm）。实验室检查示WBC 20.28×10⁹/L，N 76.8%，Hb 79 g/L，Plt 294×10⁹/L，CRP 81.34 mg/L，铁蛋白 > 1 500.0 μg/L，ESR > 140 mm/h，LDH 570 U/L，Fib 1.84 g/L，抗核抗体（ANA）+1:100。入院后予抗感染，甲泼尼龙2 mg/（kg·d），丙种球蛋白2 g/kg输注1次，患儿仍有反复发热，入院第4天出现癫痫持续状态，头颅MRI无异常病灶，而实验室指标快速恶化：WBC 2.43×10⁹/L，N 1.18 ×10⁹/L，Hb 67 g/L，Plt 47×10⁹/L，CRP 38.31 mg，ALT 902 U/L，AST 1 250 U/L，LDH 5 502 U/L，Fib1.17 g/L，铁蛋白 > 1 500.0 μg/L，诊断为sJIA合并MAS，予大剂量甲泼尼龙15 mg/（kg·d），连续3 d，冲击治疗后改为甲泼尼龙2 mg/（kg·d）维持，并联合CsA静脉应用以及抗癫痫等治疗，患儿抽搐控制，意识恢复，实验室指标有好转，IL-6轻度升高至正常，但仍有高热，WBC、Plt、CRP、LDH、ALT、铁蛋白等指标仍有异常，诊断为sJIA合并难治性MAS，与患儿家属沟通病情后予托珠单抗应用，患儿当天体温恢复正常，后复查WBC、Plt轻度下降后逐渐上升，CRP、ALT水平较快降至正常，铁蛋白改善不明显，后病情稳定并顺利出院，目前定期复诊及托珠单抗治疗4个月余，疾病无复发。以上2例患儿所有治疗和检查均获得患儿家属知情同意。

2 讨论

MAS是sJIA中最严重的并发症，sJIA初发患者中MAS发生率大约有22%，且病死率高^[6]。研究表明，T淋巴细胞和巨噬细胞活化导致的细胞因子风暴参与MAS的发病机制，主要包括肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6、IL-18及IFN-γ等^[7]。目前认为sJIA与MAS是一个疾病的不同阶段，个体差异较大，至今没有明确的诊断标准，本组两例病例诊断参考2016年EULAR/ACR/PRINTO合作提倡的sJIA-MAS分类标准^[8]：持续发热的确诊或疑似sJIA患者铁蛋白 > 684 ng/mL并加上以下任意两项（①血小板计数≤181×10⁹/L；②天冬氨酸转氨酶 > 48 U/L；③甘油三酯 > 156 mg/dL；④纤维蛋白原≤360 mg/dL）需考虑MAS。至今，MAS治疗方案存在一些争议，临床上以大剂量的糖皮质激素冲击治疗作为首选治疗方案，早期及时激素治疗可使疾病缓解率达约68%^[9]。激素联合T细胞抑制剂CsA治疗同样可以使大部分MAS患者获得临床缓解^[10-11]。依托泊苷是原发性噬血细胞综合征的一线治疗药物，可用于激素及CsA治疗效果欠佳的MAS患者，研究指出其可诱导病情缓解，但不良反应大^[12]，风湿科医生较少使用。静脉注射人丙种球蛋白（IVIG）单药治疗不能诱导MAS临床缓解，需联合其他治疗方案，疗效尚存在争议^[9]。但是上述药物治疗仍有部分难治性MAS患者不能达到缓解。近来，生物制剂应用在sJIA中治疗效果显著，但能否对MAS甚至难治性MAS带来更好的疗效以及其应用指征尚未明确。已有关于IL-1拮抗剂（阿那白滞素）治疗MAS并取得较好疗效的报道^[12]，但关于托珠单抗在MAS患儿中的应用少有报道。

本文报道的2例初诊sJIA患儿均在治疗过程中出现MAS，病情进展快。例1在MAS发生后经积极治疗仍持续发热、红细胞系（红系）白细胞系（白系）及血小板减低；例2患儿先误诊为不典型川崎病，治疗过程中出现癫痫持续状态、肝脾进行性增大，确诊为sJIA-MAS后经积极治疗，临床及实验室指标改善不明显，仍持续高热。2例患儿在起病时IL-6均明显增高，在静脉输注托珠单抗1次后，患儿病情均好转，体温恢复正常，炎症指标好转，提示IL-6可能是sJIA合并MAS时选择托珠单抗有效治疗MAS的重要参考指标。

托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，在sJIA患儿中疗效显著^[4]。托珠单抗治疗可使90%以上sJIA患儿达到ACR70缓解，而联合激素应用可使50%以上的患儿激素用量减少50%以上^[13]，并且对肾脏淀粉样变性患者疗效较好^[14]。尽管托珠单抗在sJIA中疗效肯定，但已有报道托珠单抗在sJIA治疗过程中可诱发MAS^{[5, 15]}。而且托珠单抗应用的sJIA患者若合并MAS，只有约57%病例满足MAS最新分类标准，容易延误诊治，其主要原因为此类患儿的发热症状、肝脾肿大的发生率减少，虽然实验室指标中白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血小板计数、纤维蛋白原会降低更明显，但血清铁蛋白、LDH以及CRP水平较平均数升高均不明显^[5]。另外，该药物说明书中指出对于合并粒细胞减少（N < 2×10⁹/L慎用、N < 0.5×10⁹/L不推荐使用）、血小板减少（Plt < 100×10⁹/L慎用、Plt < 50×10⁹/L不推荐使用）、转氨酶升高（ALT或AST升高 > 1.5倍慎用，ALT或AST升高 > 5倍不推荐使用）以及合并严重感染等情况的患者，托珠单抗应用经验缺乏，因此在MAS患儿应用存在争议。本组例1患儿存在严重粒细胞缺乏、血小板减少及高炎症状态，积极治疗后疾病仍活动，虽同样存在高风险，但与家属沟通并取得同意后给予托珠单抗治疗，患儿体温快速恢复正常，中性粒细胞逐步上升，CRP恢复到正常。但治疗对血小板、血清铁蛋白两项指标的改善效果显示欠佳，有待进一步研究。而例2患儿在粒细胞减少、血小板减低、转氨酶升高同时严重感染不能排除的基础下应用托珠单抗，患儿中性粒细胞及血小板轻度下降后逐渐恢复正常，转氨酶较快下降至正常。结合两例病例分析发现，对于包括激素、CsA、丙种球蛋白等治疗无效的难治性MAS患儿，托珠单抗可较好改善临床症状，体温得到快速控制；白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP和ALT等指标能较快恢复至正常。但对于血小板和血清铁蛋白改善情况尚不十分肯定。而IL-6在sJIA病初和MAS时可升高明显，但大剂量激素应用可使其快速下降，对指标有一定影响，因此，在临床中能否根据IL-6作为选择托珠单抗治疗的依据有待进一步研究。

综上所述，sJIA和MAS缺乏特异性的诊断依据，容易误诊和漏诊，动态监测炎症指标对判断病情具有一定的指导意义。MAS是sJIA最严重的并发症，起病急、进展快、致死率高、预后差，早诊断早治疗是改善预后的关键。尽管生物制剂如托珠单抗的应用有可能诱发MAS的发生，对sJIA-MAS的判断有一定影响，但是，当难治性MAS患者对激素等传统药物治疗无效的情况下，可根据病情和相应临床指标判断是否联合托珠单抗治疗。由于目前治疗经验仍较少，期待更多实验室及临床数据支持。