2 浙江大学医学院附属第二医院重症医学科, 杭州 310009;
3 浙江省衢州市人民医院重症医学科, 浙江衢州 324000
2 Department of Critical Care Medicine, Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, Zhejiang, China;
3 Department of Critical Care Medicine, Quzhou People's Hospital, Quzhou 324000, Zhejiang, China
肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段,而晚期肝硬化常出现上消化道出血、原发性肝癌、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征等严重并发症[1-3],往往需入住重症监护室(ICU)治疗。最常见为肝炎后肝硬化和酒精性肝硬化,发病年龄主要集中在20~50岁之间,男女比例为4:1[4]。我国失代偿性酒精性肝硬化(decompensated alcoholic cirrhosis, DAC)占同期住院肝硬化总数的10%左右[5],而在部分少数民族地区发病率高达85.3% [6]。血吸虫病属我国长江流域及其以南多个省市的地方性流行病,流行历史悠久、危害严重。尽管近些年来其发病率较少,但2014年我国推算血吸虫患者仍有10万多,主要分布在中老年人群中[7-8]。由于血吸虫性肝硬化发病率较前下降,很多医师对“血吸虫性肝硬化”或“失代偿性血吸虫肝硬化(decompensated schistosomiasis cirrhosis, DSC)本身知之甚少,缺乏诊治经验。浙江省衢州市以及开化县在这方面有着一定的优势,原先为“血吸虫病”疫区。为此,以较为熟悉的DAC进行对照,对入住本院ICU的DSC患者进行临床特征、诊治方案和预后对比分析。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2013年1月至2019年5月入住浙江省衢州市人民医院和开化县人民医院ICU的失代偿性肝硬化患者,其诊断标准参考第八版《全国高等学校教材内科学》[9]。所有DAC和DSC患者均纳入研究。排除标准:(1)肝硬化原因不明;(2)混合型肝硬化[10];(3)乙肝后肝硬化;(4)年龄小于18岁。酒精性肝硬化和血吸虫病肝硬化诊断标准分别参考《酒精性肝病诊疗指南》[11]和《血吸虫病诊断标准》(WS361-2006)[12]。本研究通过医院伦理委员会批准同意[编号:(2018)伦理研LW-2018-01第(01)号]。
1.2 收集资料收集患者一般资料,如性别、年龄、发病时间、APACHE Ⅱ及SOFA评分等;实验室检查如血常规、肝肾功能、凝血谱、血气分析等;以及辅助检查,包括肝脏B超和胃镜检查等。同时,收集两组患者治疗方法和预后。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件,定量资料符合正态分布,以均数±标准差(Mean±SD)表示,两组间比较采用成组t检验;不符合正态分布的参数以中位数和四分位间距表示,两组间比较采用Mann-Whitney检验。定性资料以频数和百分比表示,两组间比较采用Fisher精确检验。统计结果以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 —般情况比较研究期间共有失代偿性肝硬化患者101例,最后入选DSC患者30人,DAC患者31人(入选流程见图 1)。DAC患者全部男性,明显高于DSC组(100% vs 25%, P < 0.001), 这与我国嗜酒者主要为男性有关;但DSC患者年龄明显偏年老[(73.50±12.54) vs (59.39±8.29)岁, P < 0.001],这可能与DSC患者病程较晚才出现失代偿相关。DSC患者合并冠心病较多[13(43.3%) vs. 3(9.7%), P=0.003],可能与DSC患者年龄较大有关。
两组在发病病程、APACHE Ⅱ及SOFA评分等其他一般资料方面,差异无统计学意义(P均 > 0.05)(见表 1)。与DAC相比,DSC患者发生胆囊结石比例更高(43.3% vs. 19.4%, P=0.043),而并发肝性脑病和肝肾综合征比例较低(分别为3.3% vs. 41.9%, P < 0.001; 6.7% vs. 29.0%, P=0.023),需要机械通气比例也明显较低(6.7% vs. 48.4%, P < 0.001)。在Child-Pugh分级中,尽管两组A级百分比相似,但B级在DSC组中比例明显高于DAC组(81.82% vs. 7.1%, P < 0.05),而C级明显低于D AC组(9.09% vs. 78.57%, P < 0.05),提示DSC患者肝功能明显好于DAC患者,见表 1。
一般情况 | DAC组(n=31) | DSC组(n=30) | 统计值 | P值 |
男性[n, (%)] | 31(100%) | 12(25%) | χ2=26.386 | P < 0.001 |
年龄(岁) | 59.39±8.29 | 73.50±12.54 | t=-4.339 | P < 0.001 |
发病时间(d) | 1.00(0.50-3.00) | 0.50(0.50-2.00) | Z=-0.819 | P=0.413 |
APACHEⅡ评分 | 19.90±7.19 | 21.60±5.83 | t=-0.861 | P=0.393 |
SOFA评分 | 7.00(6.00-11.00) | 6.50(5.75-8.00) | Z=-1.951 | P=0.051 |
合并症 | ||||
冠心病 | 3(9.7%) | 13(43.3%) | χ2=8.925 | P=0.003 |
高血压 | 5(16.1%) | 7(23.3%) | χ2=0.501 | P=0.479 |
糖尿病 | 2(6.5%) | 1(3.3%) | χ2 < 0.001 | P > 0.999 |
慢性阻塞性肺病 | 1(3.2%) | 0(0) | Fisher精确检验 | P > 0.999 |
脑卒中 | 1(3.2%) | 1(3.3%) | Fisher精确检验 | P > 0.999 |
类风湿性关节炎 | 0(0) | 1(3.3%) | Fisher精确检验 | P=0.492 |
胆囊炎 | 0(0) | 1(3.3%) | Fisher精确检验 | P=0.492 |
胆囊结石 | 6(19.4%) | 13(43.3%) | χ2=4.087 | P=0.043 |
并发症 | ||||
消化道出血 | 31(100%) | 30(100%) | Fisher精确检验 | P > 0.999 |
原发性肝癌 | 2(6.5%) | 2(6.7%) | χ2 < 0.001 | P > 0.999 |
肝性脑病 | 13(41.9%) | 1(3.3%) | χ2=12.847 | P < 0.001 |
肝肾综合征 | 9(29.0%) | 2(6.7%) | χ2=5.160 | P=0.023 |
自发性腹膜炎 | 2(6.5%) | 2(6.7%) | χ2 < 0.001 | P > 0.999 |
腹水 | 28(90.3%) | 26(86.7%) | χ2=0.002 | P=0.963 |
吸入性肺炎 | 13(41.9%) | 7(23.3%) | χ2=2.394 | P=0.122 |
Child-pugh分级 | H=12.109 | P=0.001 | ||
A | 5(14.29%) | 4(9.09%) | ||
B | 3(7.1%) | 21(81.82%) | ||
C | 23(78.57%) | 5(9.09%) | ||
呼吸机支持 | 15(48.4%) | 2(6.7%) | χ2=13.201 | P < 0.001 |
失血性休克 | 13(41.9%) | 9(30.0%) | χ2=0.942 | P=0.332 |
与DAC相比,DSC患者白细胞(WBC)数值显著性降低[6.1(4.4~11.0) vs. 12.8(7.5~14.9), P=0.002],白蛋白(ALB)明显升高[30.0 (28.3~31.8) vs. 25.2 (22.7~27.5) mmol/L, P < 0.001],总胆红素(TBiL)和直接胆红素(DBiL)均显著降低[分别为16.6(11.4~25.4) vs. 80.2(46.6~128.1) U/L; 6.0 (4.7~12.0) vs. 30.1 (9.5~66.1) U/L, P均 < 0.001],而间接胆红素(DBiL)两组差异无统计学意义(表 2)。另外,DSC组血钠、血氯均高于DAC组[分别为140.0 (138.0~143.0) vs. 137.0 (131.0~139.0) mmol/L, P=0.001; 109.0 (105.0~112.0) vs. 100.0 (98.0~105.0) mmol/L, P < 0.001],而活化部分凝血活酶时间(APTT)明显短于DAC组[34.9 (30.0~40.6) vs. 45.5 (33.0~60.1) mmol/L, P=0.002]。至于其他指标如血小板(PLT)、血红蛋白Hb)、肝酶以及血气等,两者差异无统计学意义(表 2)。
实验室检查 | DAC组(n=31) | DSC组(n=30) | 统计值 | P值 |
血常规 | ||||
WBC(×109/L) | 12.8(7.5-14.9) | 6.1(4.4-11.0) | Z=-3.066 | P=0.002 |
Hb(g/L) | 63.0(56.0-70.0) | 65.5(57.3-78.0) | Z=-0.830 | P=0.406 |
HCT(%) | 20.0(17.3-23.4) | 20.3(18.8-25.6) | Z=-0.902 | P=0.367 |
PLT(×109/L) | 74.0(52.0-129.0) | 66.0(49.8-88.0) | Z=-0.534 | P=0.593 |
肝功能 | ||||
AST(U/L) | 83.0(32.0-195.0) | 46.5(27.3-63.0) | Z=-2.475 | P=0.013 |
GGT(U/L) | 52.0(29.0-128.0) | 67.5(23.0-108.0) | Z=-0.462 | P=0.644 |
ALT(U/L) | 28.0(19.0-64.0) | 23.0(16.3-38.0) | Z=-1.299 | P=0.194 |
ALP(U/L) | 82.0(60.0-152.0) | 102.5(60.8-184.0) | Z=-0.772 | P=0.440 |
ALB(g/L) | 25.2(22.7-27.5) | 30.0(28.3-31.8) | Z=-3.636 | P < 0.001 |
TBil(μmol/L) | 80.2(46.6-128.1) | 16.6(11.4-25.4) | Z=-5.144 | P < 0.001 |
DBil(μmol/L) | 30.1(9.5-66.1) | 6.0(4.7-12.0) | Z=-3.889 | P < 0.001 |
TBA(μmol/l) | 15.6(6.6-102.6) | 19.3(7.4-44.6) | Z=-1.429 | P=0.773 |
肾功能 | ||||
BUN(mmol/L) | 13.7(7.7-22.1) | 12.8(8.3-18.2) | Z=-0.519 | P=0.604 |
SCr(μmol/L) | 86.0(69.0-143.0) | 100.0(79.3-142.0) | Z=-0.260 | P=0.795 |
凝血谱 | ||||
PT(s) | 19.3(15.9-24.7) | 16.8(14.9-19.8) | Z=-2.331 | P=0.020 |
APTT(s) | 45.5(33.0-60.1) | 34.9(30.0-40.6) | Z=-3.153 | P=0.002 |
Fib(g/l) | 1.4(1.1-1.5) | 1.6(1.1-2.1) | Z=-2.157 | P=0.031 |
血生化 | ||||
K+(mmol/L) | 4.3(3.9-5.00) | 4.1(3.7-4.8) | Z=-0.520 | P=0.603 |
Na+(mmol/L) | 137.0(131.0-139.0) | 140.0(138.0-143.0) | Z=-3.430 | P=0.001 |
Cl-(mmol/l) | 100.0(98.0-105.0) | 109.0(105.0-112.0) | Z=-4.049 | P < 0.001 |
Glu(mmol/L) | 8.6(7.2-9.3) | 7.1(5.8-9.7) | Z=-1.429 | P=0.153 |
血气分析 | ||||
pH值 | 7.4(7.4-7.5) | 7.4(7.3-7.4) | Z=-1.474 | P=0.141 |
PaO2(mmHg) | 136.4(94.7-153.0) | 111.1(88.2-156.3) | Z=-0.426 | P=0.670 |
PaCO2(mmHg) | 28.3±7.3 | 30.7±6.3 | Z=-1.428 | P=0.172 |
PaO2/FiO2(mmHg) | 320.8±94.8 | 320.1±111.2 | Z=-0.216 | P=0.980 |
Lac(mmol/L) | 3.4(2.3-7.0) | 2.6(1.6-3.8) | Z=-1.733 | P=0.083 |
HCO3-(mmol/L) | 17.8±6.9 | 18.7±4.5 | Z=-0.534 | P=0.530 |
BE(mmol/L) | -6.2±7.4 | -5.9±5.4 | Z=-0.115 | P=0.891 |
肝脏B超 | ||||
斑片状及弥漫性回声改变(n, %) | 21(67.7%) | 29(96.7%) | χ2=8.630 | P=0.003 |
肝被膜锯齿状改变(n, %) | 15(48.4%) | 16(53.3%) | χ2=0.149 | P=0.699 |
肝脏体积缩小(n, %) | 8(25.8%) | 21(70.0%) | χ2=11.939 | P=0.001 |
门静脉内径增宽(n, %) | 8(25.8%) | 13(43.3%) | χ2=2.075 | P=0.150 |
胃镜检查 | ||||
静脉曲张(n, %) | 16(51.6%) | 14(46.7%) | χ2=0.149 | P=0.699 |
胃溃疡(n, %) | 6(19.4%) | 5(16.7%) | χ2=0.075 | P=0.785 |
十二指肠溃疡(n, %) | 1(3.2%) | 0(0) | Fisher精确检验 | P > 0.999 |
肝脏B超结果发现:两组均以斑片状及弥漫性回声改变为最常见表现,其次为肝被膜锯齿状改变和肝脏体积缩小,而“门静脉内径增宽”不常见。DSC患者斑片状及弥漫性回声改变较DAC比例显著增高[29 (96.7%) vs 21(67.7%), P=0.003],同时肝脏体积缩小表现比例也是明显增加[21(70.0%) vs 8 (25.8%), P=0.001](见表 2)。两组患者胃镜结果均以静脉曲张为主要表现,后依次为胃溃疡以及十二指肠溃疡,但比例差异无统计学意义(见表 2)。
2.3 两组治疗比较两组间比较,在生长抑素使用时间和比例、三腔二囊管使用时间和比例以及血管活性药物使用比例等,差异无统计学意义(P > 0.05)(见表 3)。
治疗参数 | DAC组(n=31) | DSC组(n=30) | 统计值 | P值 |
生长抑素使用时间(h)生长抑素使用比例(%) | 96.0(60.0-126.0) 28(90.3%) | 84.0(24.0-120.0) 23(76.7%) | Z=-1.186 χ2=1.198 | P=0.236 P=0.274 |
三腔二囊管使用时间(h)三腔二囊管使用比例(%) | 72.0(48.0-168.0) 11(32.3%) | 54.0(39.0-60.0) 8(26.7%) | Z=-1.137 χ2=0.553 | P=0.164 P=0.457 |
胃镜下止血(n, %) | 5(16.1%) | 2(6.7%) | χ2=0.574 | P=0.449 |
血管活性药物使用[μg/(kg·min)]血管活性药物使用比例(%) | 0.5(0.5-1.5) 12(38.7%) | 0.5(0.2-1.3) 8(26.7%) | Z=-0.553 χ2=1.003 | P=0.624 P=0.316 |
两组消化道出血均较快控制,DAC组和DSC组出血停止时间分别为1.25 (0.5~4.125)和1.75 (1~2.375) d(P > 0.05);入住ICU时间均较短,DAC组和DSC组分别为(4.96±3.58) d和(3.82±1.99) d(P > 0.05);同时,两组28 d病死率均较低,DAC组和DSC组分别为14.29%(2/14)和18.18%(2/11)(P > 0.05)。
3 讨论尽管DSC患者肝性脑病、需要呼吸机辅助通气、低蛋白血症、黄疸及低钠低氯血症的发生率显著低于DAC患者,但本研究发现两者总体在发病病程、病情严重程度、肝功能等生化指标、辅助检查结果(如肝脏B超、胃镜检查等)相当,治疗上主要给予生长抑素、三腔二囊管和(或)胃镜下止血,经过积极治疗,两者预后均很好。
本研究发现DAC患者肝性脑病发生率明显高于DSC组,这可能与DAC患者均为男性有关,有报道称肝性脑病女性发病率明显低于男性[13]。另外,DSC患者需要机械通气比例明显低于DAC患者,也可能与其肝性脑病发生率低有关(见表 1)。肝性脑病同时合并低钠血症较常见,严重低钠血症可诱发或加重肝性脑病,导致病情恶化,甚至死亡[14-16]。本研究中DAC患者低钠血症更明显,可能与其肝性脑病发生有一定关系。
本研究中DSC患者黄疸显著低于DAC患者,DAC黄疸高可能与长期持续乙醇大量摄入,肝实质细胞长期受到乙醇损伤所致;而DSC由于肝静脉回流受阻,肝脏长期缺血缺氧,肝脏纤维化、肝硬化,尽管也会出现黄疸高,但可能是一个缓慢的慢性过程。本研究两组患者肝脏纤维化指标虽无统计学差异,但DSC患者肝脏斑片状及弥漫性回声改变、肝脏体积缩小比例高于DAC患者,提示DSC更易发生肝纤维化。另外,反映肝损伤和胆汁淤积的生化指标如AST、GGT、ALT、ALP和TBA值在DSC组中均较DAC组低。这些说明DSC患者黄疸低于DAC,与其较轻的肝功能损伤相关,而与肝脏纤维化相关性不大。理论上肝脏纤维化可能导致黄疸升高,而本研究DSC黄疸的发生率反而显著低于DAC,这可能与超声对肝纤维化的定量诊断不够精确以及研究样本量较少相关。本研究还发现DSC组患者血Na值明显高于DAC组,可能与入选DSC组Child-pugh分级C级比例较DAC少相关。有研究显示重度低钠血症者其肝功能Child-Pugh分级C级越多,病死率越高[17]。血钠水平能间接反映肝硬化肝功能,血钠越低预后越差[18-21]。尽管DSC组患者血Na值明显高于DAC组,但两组的预后相当,可能跟样本量较小以及仅仅观察短程预后如28 d病死率有关。
本研究中两组凝血功能方面无统计学意义,但DSC患者的PT及APTT值均明显低于DAC患者,DAC患者的PT值是DSC患者的1.2倍,APTT是DSC患者的1.3倍。PT和APTT分别反映外源性和内源性凝血系统的功能。造成DAC凝血功能障碍可能与以下方面相关:(1) DAC患者长期饮酒,使某些凝血因子生成减少。酒精直接造成肝细胞损伤,导致凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及X消耗增多,而合成量降低,造成PT延长[22]。当凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ中的任意一种或者多种同时缺乏时,均可导致APTT延长;(2)由于凝血因子容易与乙醇结合,而失去原有活性,导致PT及APTT的延长[23-26]。血吸虫病则以肝脏间质病变为主,一般不损伤肝细胞。DSC和DAC患者凝血功能的改变,实质上也是反映他们之间肝细胞损伤的程度。
本研究也存在以下缺陷:(1)本文属回顾性分析,有些重要参数无法获得或缺失。如肝纤维化程度以增强CT评估可能更准确;(2)样本数少,可能是导致两组肝硬化很多临床特征或预后没有统计学意义的因素之一;(3)在同期病例收集中发现,本院入ICU失代偿性肝炎后肝硬化病例很少,故我们没有选择其作为研究对照。而实际上,临床医师对失代偿性肝炎后肝硬化更了解。因此,进行前瞻性的观察对照研究可以进一步提高对DSC的认识。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。
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