中心静脉置管(central venous catheters，CVC)指中心大静脉的置管，是危重症患儿有效救治不可或缺的生命通道，有利于提高治疗质量，改善预后。但是，由于CVC需要长期留置或可导致一系列并发症，其中深静脉血栓(deep venous thromboembolism，DVT)是其常见的并发症，由于危重儿童置管困难，再加上快速扩容、血管活性药物等应用，其发病率呈上升趋势，发达国家DVT的发病率约为0.007‰~0.049‰^[1]。西班牙对1项观察性随访队列研究显示CVC相关的儿童血栓发生率为33.21%^[2]。2013年国内儿童DVT总发生率为0.49‰^[3]。有报道称过去10年DVT增加3~10倍^[4]，其发生会增加住院天数、住院费用及相关并发症的风险。医院相关性静脉血栓(hospital-associated venous thromboembolism，HA-VTE)是儿童住院不良事件第二大原因，仅次于导管相关的感染^[5]。危重儿童DVT可继发于肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)。因此，DVT早期诊断、规范治疗显得尤为重要。目前，成人DVT已有溶栓治疗指南^[6]，大多数成人血栓形成部位在双下肢。针对DVT单纯抗凝治疗不能有效消除血栓，降低血栓后综合征(post thrombotic syndrome, PTS)发生率，需联合使用尿激酶，对急性期治疗具有起效快，效果好等特点，但是不良反应为易出血。由于儿童生理功能和疾病谱不同，对于ICU危重儿童CVC相关性DVT溶栓治疗策略尚无统一标准，不少儿科医生还沿用既往的概念，使用抗凝加溶栓治疗血栓，导致儿童是否能沿用成人溶栓治疗指南存在争议。赵一鸣等^[7]针对DVT倾向于抗凝联合尿激酶治疗进行研究。本研究通过前瞻性对照设计进一步来规范危重儿童CVC相关性血栓的溶栓治疗，为制定儿科CVC相关的DVT溶栓策略提供客观依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2019年11月至2020年10月浙江大学医学院附属儿童医院PICU收治的78例住院期间经血管超声确诊DVT患儿作为研究对象。其中男45例，女33例，年龄1~14岁，中位数为3岁4个月。根据随机数表法将患儿分为常规组38例和对照组40例，常规组予普通肝素，对照组予普通肝素+尿激酶治疗。收集两组患儿的一般资料如性别、年龄、发病时间、原发疾病等方面，监测溶栓第1天、第3天、第7天及第14天的临床凝血参数及血栓弹力图(thromboela-stogram, TEG)，如凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体、血小板及反应时间(R值)、凝固时间(K值)、凝固角(Angle)、血块强度(MA值)、综合凝血指数(CI)。

纳入标准：⑴有CVC; ⑵血管超声提示静脉血栓形成。

排除标准：⑴近期有消化道出血、颅内出血等活动性出血; ⑵近期有严重创伤史; ⑶对研究所用药物过敏者; ⑷先天性凝血异常(如蛋白C、蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ因子缺陷等); ⑸血小板减少症; ⑹存在溶栓治疗禁忌证; ⑺已经使用过抗凝剂; ⑻采取溶栓策略2周内因各种原因终止治疗者; ⑼2周内血栓无法消除(发病2周内为急性期)。

本研究经医院伦理委员会讨论通过，(伦)审编号：2019-IRB-147。

1.2 方法 1.2.1 血栓诊断和监测方法

采取二维超声联合彩色多普勒超声诊断，发生DVT前每天对CVC患儿的静脉管腔结构、静脉瓣显示、探头加压管腔压闭情况、静脉血流充盈缺损程度、频谱形态等进行描述。记录DVT发生的时间和血栓大小，采取溶栓策略后隔天行静脉血管超声，并记录血栓大小及消失时间。

1.2.2 治疗方法

常规组：超声明确存在DVT后立即拔除CVC，予负荷量普通肝素80 U/kg静脉注射，根据APTT参考值的1.5~2倍调整泵速，维持剂量为10~30 U/(kg·h)。对照组：拔除CVC，给予同上剂量的普通肝素，同时予尿激酶4 000 U/kg，30 min内静脉注射，60万U/d维持治疗，治疗时间为5 d^[8]。

1.2.3 疗效评价标准

以2周(发病2周内为急性期)为界限^[8]，记录血栓消失时间及血液凝血参数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0进行统计分析。对符合正态分布的计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用t检验，时间依赖性变量间比较应用重复测量数据的方差分析; 非正态分布的计量资料比较采用秩和检验(Mann-Whitney U检验)，计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ²检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患儿一般资料比较

两组患儿疾病谱等基线资料差异均无统计学意义(均P > 0.05)，具有可比性，见表 1。

2.2 两组患儿血栓情况比较

在溶栓过程中两组患儿血栓大小、CVC后DVT形成时间(Z=-0.552，P=0.581)、DVT消失时间[常规组(7.01±2.97) d vs对照组(6.75±3.27)d，P=0.105]，差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表 2。

2.3 凝血参数之间的比较 2.3.1 两组不同时点凝血参数比较

常规组和对照组组内APTT、Fib、D-二聚体在溶栓前后3 d不同时间点比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，而PT不随时点变化而变化，差异无统计学意义(P > 0.05);两组间的APTT、Fib、PT、D-二聚体不同时间点比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，见表 3。

2.3.2 两组不同时点血栓弹力图比较

常规组和对照组内R值、K值、Angle在溶栓前后不同时间点比较，差异有统计学意义(P < 0.05);两组间的R值、K值、Angle、MA、CI不同时间点比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，见表 4;结合两组数据，R值、K值在治疗3 d内升高，提示凝血因子减少; Angle降低，纤维蛋白原形成减少，提示低凝状态，血凝块无扩大。

因此，两组间血液指标(Fib、APTT、DD、R值、K值、Angle、MA、CI)不随时点变化而变化，但对照组变化更大, 其他指标在治疗上和测量时间点无交互作用，差异有统计学意义。

2.4 两组患儿用药不良反应比较

常规组血小板减少1例。两组患儿经上述方案治疗后均未出现消化道和泌尿道等部位出血，也未发现继发PE。

3 讨论

DVT发生机制是指血管内膜损伤时，血管内皮断裂、剥离、内皮细胞间隙增大、内膜粗糙、胶原蛋白暴露等，可促进血小板聚集及凝血因子Ⅻ激活，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促凝因子、抗凝血剂和纤溶系统之间相互制衡，影响血流动力学，感染和慢性疾病相关炎症反应也加快血栓形成^[9-10]。DVT高危因素包括危重疾病、机械通气、感染、镇静药物和CVC，这些因素存在使机体处于凝血活化状态，诱导血栓形成，这也是近十年来儿童DVT的发病率不断上升的主要原因^[11]。目前CVC是危重症患儿发生DVT的主要危险因素^[12]。儿童无症状DVT形成的发生率从5%到69%不等^[1]。早期诊断首选彩色多普勒超声，其具有无创、廉价、无辐射和可重复性等优点，目前彩色多普勒超声已逐步取代静脉造影，可以发现95%以上静脉内血栓。

根据最新成人临床指南，DVT治疗包括抗凝及溶栓^[13]。抗凝治疗包括普通肝素、低分子肝素等。普通肝素为最常见的抗凝方法^[14]，它有利于血栓自溶和管腔再通，通过与抗凝血酶(AT)结合催化灭活凝血因子Ⅱa和Ⅹa，从而起到抗凝作用。抗凝效果及出血风险可通过APTT控制，一般认为，APTT在参考值的1.5~2倍时再发血栓栓塞的风险降低，且对严重肾功能不全者无禁忌。溶栓治疗最常用的是尿激酶，它是一种纤溶酶原直接激活剂，其通过激活循环血流中的纤溶酶原转化为纤溶酶，降解纤维蛋白和纤维蛋白原，不仅使血栓内部崩解和表面溶解，而且防止血栓蔓延，达到溶栓效果^[15-16]。

本研究结果显示两组内凝血功能指标在患儿溶栓后3 d内变化显著(P < 0.05)，而且出凝血指标都处于低凝状态，更易使血栓降解。有研究表明DVT治疗时机最好在发生后3 d内^[17]，与本研究结果一致。本研究中两组间血栓消失及血栓大小比较差异无统计学意义。两组间血液凝血参数(Fib、APTT、D-二聚体、R值、K值、Angle、MA、CI)变化不显著，可能是因为使用普通肝素进行抗凝，只使凝血因子减少，延长凝血酶时间，未增加纤维蛋白原量，增加尿激酶溶栓治疗，Fib有所下降，已形成纤维蛋白起部分降解作用，但是血栓并未完全溶解，对溶栓效果来说不显著。同时国外一项研究表明小儿心脏导管置入术时增加普通肝素能阻止凝血酶原转化凝血酶的时间，从而使纤维蛋白形成减少^[18]，不易形成血栓。此外，与尹岩等^[19]研究相一致，本研究中Fib在两组溶栓过程中差异无统计学意义。成人指南指出，针对无症状DVT无需抗凝^[13]。通过本研究对儿童无症状DVT抗凝治疗，血液呈低凝状态，易使血栓溶解。对照组血液凝血指标波动比常规组明显，但差异无统计学意义。

D-二聚体是纤维蛋白复合物溶解产生的降解产物，其升高主要反映了血管内血栓形成及继发纤溶的发生。发生DVT时，血液中D-二聚体浓度会升高，但临床其他一些情况如手术后、危重、严重感染及恶性肿瘤时，D-二聚体也会升高，因此，D-二聚体灵敏度较高，特异度差。但如果D-二聚体值由治疗的高点降低并逐渐趋于正常、或维持较低水平而不再升高，提示治疗有效，血栓不会进行性增大^[8]。在临床应用中，排除DVT-PTE的D-二聚体临界值小于500 μg/L，监测抗凝和溶栓治疗有重要意义。通过本研究监测D-二聚体时发现在两组内不同时点比较，前3 d有明显差异，溶栓前后一天比较，两组治疗后第一天D-二聚体升高，提示继发纤溶发生; 而且对照组比常规组高，因为对照组内尿激酶溶解纤维蛋白，而D-二聚体是纤维蛋白的一种特异性降解产物，但是之后两组内D-二聚体变化不显著，提示血栓无进行性增大。而其组间D-二聚体比较差异无统计学意义。因此，针对儿童无症状CVC相关的DVT尿激酶治疗作用不明显。与成人指南推荐一致，针对短暂性危险因素，拔除CVC后，抗凝治疗即可。

TEG能动态反映血液凝固状态变化，全面描述凝血状况的全貌和血凝块形成的速率、强度和纤溶水平^[20-21]。TEG检查中，R值、K值、CI越大提示血液呈低凝状态; 反之，提示血液高凝状态，Angle则与之相反^[17]。本研究发现，两组溶栓过程中组间R值和K值在治疗后3 d内升高，提示凝血因子产生减少，能激活纤维蛋白溶解酶原，使其成为有活性的纤维蛋白溶解酶，延长了纤维蛋白凝固时间，与陶诗友等^[22]的结果相一致。TEG中的MA是指图像最大振幅，反映血块稳定性和强度，能直接影响纤维蛋白原含量及血小板活性高低，正常值为50~70 mm，本研究中两组间及组内MA均差异无统计学意义，提示CVC相关的血栓相对稳定，使用尿激酶溶栓治疗对血栓稳定性及强度改变不大，不建议联用尿激酶。因此，本研究发现针对本组78例患儿，凝血参数与TEG的临床价值有相似之处，但不能完全替代，在临床上联合应用能对疾病的评估及治疗更加迅速^[23-24]。

综上所述，本研究通过对凝血参数与TEG相关参数进行检测，常规组与对照组之间在溶栓时间及不同溶栓时点检测均差异无统计学意义，因此认为对无症状DVT危重患儿只需抗凝治疗，无需联合应用尿激酶。本研究结果为制定儿科CVC相关的DVT溶栓策略提供了一定的依据。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突