2021, Vol. 30
Ⅱ型固有淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2）是一类具有强大免疫调节功能的重要免疫细胞亚群。它主要通过抗原非依赖性刺激途径被激活，对环境信号非常敏感。ILC2能对机体多种免疫细胞产生有效调控，因此在抗感染以及炎症免疫调节方面具有重要作用。本文旨在综述ILC2在炎症相关疾病过程中的调控作用及其病理生理意义。
1 ILC2的生物学特性ILC2是一类具有淋巴细胞形态但不表达谱系发育分子Lineage的独特免疫细胞亚群[1]。它在转录抑制因子Id2和核心转录因子ROR-α[2]、GATA3[3]的调控作用下完成分化，但因缺乏重排激活基因（recombination activating gene, RAG）抗原受体重排机制，而不表达T细胞特异性抗原受体（T cell receptor, TCR）和B细胞受体等[4]。研究表明，ILC2广泛存在于肺、肠、皮肤以及骨髓等淋巴或非淋巴组织，但在不同动物种属或组织中存在着较大的表型差异。
由于ILC2产生2型细胞因子和对机体免疫的负向调控作用尤为突出，其既往研究主要集中在肠道寄生虫、过敏等感染炎症性疾病。而近年来有研究提示，ILC2同样也具有抗炎、抗肿瘤以及调控机体代谢等重要功能效应。同时，ILC2在不同环境和功能状态下，也会以内稳态/自然ILC2（natural ILC2, nILC2）或炎性ILC2（inflammatory ILC2, iILC2）等不同形式存在[5]。如驻留于机体黏膜组织的nILC2主要发挥固有免疫屏障作用和参与组织修复及脂肪代谢过程，并对白细胞介素（interleukin, IL）-33等刺激因素较为敏感；iILC2则常见于寄生虫感染肠道或在IL-25诱导作用下产生，可经引流淋巴结迁移至相应组织驻留并最终转化成nILC2或ILC3亚群，甚至获得产生IL-17的能力。不仅如此，在炎症状态下的肺、肠系膜淋巴结、脾和肝脏等组织中，IL-25也可能诱导iILC2大量产生，并造成局部组织的不同病理状态。例如，肺组织中ILC2在IL-25刺激下，也可导致肉芽肿的形成和胶原沉积，最终引起肺组织纤维化[6]。因此，ILC2也具有明显的组织特异性。
2 ILC2的活化及其调节因素业已明确，ILC2可被来自机体组织和其他细胞的细胞因子或非细胞因子信号广泛激活，其表面所存在的多种细胞因子受体，在与相应信号分子相结合后引起ILC2的迅速活化。
首先，IL-25和IL-33作为ILC2的重要刺激诱导因子，其受体IL-17RA、IL-17RB和IL-1RL1、IL-1RAP在ILC2上往往呈现高表达状态。它们主要来源于上皮细胞，并引起丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）途径活化以及肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor associated factor 6, TRAF6）的募集。此外，同属IL-1家族的IL-1β和IL-18，也可通过ILC2上的受体IL-1R1、IL-18R来参与促进ILC2的功能活化。其次，TNF样细胞因子1A（TNF-like molecule 1 A, TL1A）等TNF超家族成员（tumor necrosis factor superfamily, TNFSF）对ILC2也具有活化效应，它在死亡受体3（death receptor 3, DR3）作用下诱导ILC2细胞因子产生。而糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor, GITR）作为人ILC2的激活调节分子，能明显增强IL-33介导的IL-5、IL-13表达。另有研究证实，脂质介质对于炎症反应和过敏疾病中的ILC2活化具有诱导作用。ILC2高表达Th2细胞趋化因子受体同源分子（chemoattractant receptor homologous molecule expressed on TH2 cells, CRTH2）和半胱氨酸白三烯受体1，并在配体前列腺素D2、白三烯C4、白三烯D4刺激下被诱导迁移和分泌2型细胞因子。但与细胞因子不同，前列腺素D2和半胱氨酸白三烯受体1通过对活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）通路激活诱导ILC2产生IL-4。由此可见，ILC2可在细胞因子和脂质介质的联合作用下，被诱导产生包括IL-4在内的2型细胞因子。
与T细胞相似，ILC2的完全活化也需共同刺激信号来协助来实现。例如，IL-2和IL-7家族细胞因子即通过与ILC2上的受体IL-2R、IL-7R、IL-9R和胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）等发生结合后，来协助增强IL-33、IL-25的活化效应。降钙素基因相关肽受体同样表达于ILC2，它可在IL-25或IL-33存在的情况下促进ILC2产生IL-5，而诱导性T细胞共刺激物的配体则主要通过活化信号转导及转录激活因子（signal transducers and activators of transcription, STAT）5进一步诱导ILC2细胞的存活。
3 ILC2在炎症性疾病中的作用及病理生理意义在炎症性疾病发生过程中，ILC2通过分泌细胞因子对中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）和T细胞等多种免疫细胞发挥调控效应，进而对过敏性炎症反应、寄生虫感染、脓毒症所致肺损伤以及肝炎等炎症相关疾病产生影响。
3.1 ILC2在抗寄生虫感染过程中的保护效应ILC2最早发现于感染寄生虫的肠道黏膜，主要通过2型免疫反应对寄生虫感染发挥保护效应，促进寄生虫虫体排出并防止其传播[7-8]。ILC2在生物学特性和功能上与辅助性T细胞（T helper cell, Th）2高度相似，它同样可以有效分泌2型细胞因子并发挥调节作用。例如，ILC2通过分泌IL-13促进巨噬细胞募集并向M2型分化，以此减轻由蠕虫感染引起的炎性反应以及经由IL-13促进精氨酸酶1（argininase 1, Arg1）活化，加速感染后伤口愈合[9-10]；IL-5则增强嗜酸性粒细胞聚集，促进肠道蠕虫从体内排出[11]；双向调节蛋白可对受损组织实施修复，有助于炎症损伤部位快速愈合[12-13]；而IL-9通过自分泌效应维持ILC2功能和细胞因子的有效来源。因此，在寄生虫感染模型中，虽然CD4+ T细胞和ILC2均产生IL-9，但ILC2的IL-9产量明显高于CD4+ T细胞。同时，由于IL-9的生成与干扰素调节因子4（interferon regulatory factor 4, IRF4）信号途径相关[14]，而IRF4缺失又会对IL-5和IL-13的诱生造成影响。由此表明，IL-9在抗寄生虫感染过程中具有重要作用，ILC2则是这一过程中IL-9的主要来源。除此之外，ILC2亦影响寄生虫感染所致肺部出血性炎症反应和皮肤组织炎性损伤等病理过程[15-16]。
新近研究显示，程序性死亡分子1（programmed cell death protein 1, PD-1）对于肠道黏膜组织中ILC2具有调控作用，可影响ILC2功能依赖性STAT5信号通路，抑制ILC2细胞增殖和细胞因子分泌[17-18]。而PD-1的缺乏或干预阻断，则引起KLRG1+ ILC2细胞数量的增多和效应功能的增强，这在抗寄生虫感染病理过程中具有重要意义。
3.2 ILC2在过敏性疾病过程中的作用及其调控途径与抗寄生虫感染保护机制不同，呼吸道黏膜组织中ILC2过度应答可能引发机体过敏反应。例如，在嗜酸性鼻息肉患者鼻息肉组织中ILC2检出率明显高于正常对照组，且与组织、血液中嗜酸性粒细胞增多、过敏状态、哮喘状态和鼻部症状评分等呈正相关。在给予系统性糖皮质激素治疗后，患者组织中ILC2数量明显下降。同样，哮喘患者表现为ILC2数量增加及功能增强，且与哮喘病情加重相关[19]。因此，在哮喘急性发作期，患者体内IL-9表达显著上调并出现Th2细胞极化现象，气道高反应性症状也随之加重。在肺黏膜组织中，ILC2可调控DC和CD4+T细胞相互作用，参与肺部过敏性炎症反应的发生与发展进程[20]。ILC2主要通过分泌IL-13影响DC功能，进一步调节T细胞活性，诱导Th2细胞的特异性分化和启动机体记忆性Th2细胞反应[21]。持续慢性刺激作用下的ILC2，不断分泌细胞因子并与粒细胞、巨噬细胞、DC、T细胞等免疫细胞产生作用，致使炎症发生甚至扩大，最终诱发机体免疫记忆效应[22]。
皮肤组织中ILC2通常活动于血管附近与肥大细胞相邻，它对肥大细胞具有重要调节作用。如在过敏性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者的病变皮肤组织中，ILC2不仅出现数量增多和功能增强，且其Il1rl1、Arg、Il17rb、Tslpr、Rora等相关基因表达明显升高[23]，与受损皮肤中表皮细胞IL-33和IL-25的产生增加有关。这些细胞因子首先作用于血管内皮细胞，使嗜酸性粒细胞由外周循环向病灶部位聚集；同时，IL-9、IL-13通过诱导肥大细胞增殖、活化加剧AD病程。目前针对CD25或IL-13的靶向治疗，均可有效减轻AD的炎症损伤[24]。此外在变应性皮炎中，TSLP和ILC2表达可同时增高，TSLP既可与皮肤组织中IL-33和IL-25协同效应促进其活化，也能通过诱导STAT5磷酸化和GATA3表达调控ILC2功能，参与介导皮肤组织的局部炎症反应过程。
3.3 ILC2与自身免疫性疾病基于ILC2在机体免疫耐受中的意义，它对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）以及免疫性肠病等自身免疫性疾病也有潜在影响。RA是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，其慢性炎症过程对机体局部组织造成严重损伤。目前对于RA的治疗，主要针对炎症细胞因子等靶点。据报道，IL-9能有效缓解RA急性发作期的炎性症状，并通过减轻和消除机体炎症反应进而维持机体免疫相对稳态，避免患者长期暴露于炎症环境[25]。通常情况下，IL-9在炎症达到高峰之前即发挥调节作用，因此IL-9缺陷小鼠炎症峰值变化更加明显。在RA模型小鼠中，IL-9可促进ILC2依赖性调节性T细胞（T regulatory cell, Treg）活化，从而减轻炎症反应，对骨组织发挥保护作用。因此，在缓解期RA患者关节和循环中，可检测到大量IL-9+ ILC2；IL-9缺失则会影响ILC2增殖及Treg活化，造成软骨的过度破坏甚至骨丢失[26]。在由抗原诱导的关节炎模型研究中证实，ILC2能表达可诱导共刺激分子（international committee of onomastic sciences, ICOS）配体、GITR配体，这些配体与Treg上受体ICOS和GITR结合后，使Treg的免疫抑制功能进一步增强[27]。由此表明，IL-9在RA炎症反应调控过程中具有重要意义。作为IL-9的有效来源，ILC2有可能成为减轻和控制RA炎症反应的一种新的干预途径。此外，ILC2产生的IL-13对克罗恩病也有一定影响，IL-33-ILC2-IL-13轴在这类炎症性肠道疾病中具有组织重建功能等[28-29]。
3.4 ILC2与急性炎症反应与上述疾病不同，近期有关脓毒症所致急性肺损伤研究中发现，ILC2通过分泌不同细胞因子对脓毒症早期肺部炎症分别产生促炎/抗炎不同功能效应。例如，在刺激信号因子IL-33的作用下，小鼠肺组织中ILC2的细胞因子IL-5表达增多且炎性浸润加重。反之，肺组织中性粒细胞和单核细胞浸润明显减少，肺、肝组织中细胞因子水平显著降低。由此表明，ILC2作为IL-5的重要来源，参与促进了肺组织中性粒细胞和单核细胞的驱动和募集[30]。而在失血性休克患者外周循环中，ILC2的数量也同样显著增多。研究发现，HMGB1-RAGE信号通路的调控作用下不仅造成ILC2在患者肺中的大量累积，同时还引起2型细胞因子的分泌增加和肺内嗜酸性粒细胞的浸润，这一系列病理改变均为失血性休克后肺损伤的重要原因。因此，ILC2被认为加重了失血性休克后的2型肺部炎症[31]。不仅如此，ILC2还分泌一定量的IL-9，抑制肺组织内皮细胞凋亡蛋白分子caspase-1活化，防止细胞死亡和改善肺部炎症反应[32]。在小鼠脓毒症模型中，肺组织IL-9+ ILC2在24 h明显增多，进而减少肺组织内皮细胞死亡及其所引起的肺泡微血管功能障碍和炎症损伤状态[33]。因此，炎症状态下同一组织中ILC2的作用可能存在多样性。
Krishack等[34]在金黄色葡萄球菌感染小鼠模型中观察到，ILC2有效介导了IL-33对于致死性感染动物的保护性作用。研究表明，IL-33可促进小鼠血液及组织细菌的清除，减轻感染诱发系统性炎症反应。在感染前经气道给予IL-33干预后，感染小鼠肝、肺等组织中细菌得以有效清除，脾组织中性粒细胞数量增多。此外，IL-5促进嗜酸性粒细胞数量增加，对于改善金黄色葡萄球菌感染小鼠预后有重要意义；而2型细胞因子的大量分泌，有助于减轻脓毒症早期失控炎症反应和免疫失衡状态。
3.5 ILC2与其他炎症性疾病尽管ILC2在肝脏炎症性疾病过程中的调节机制尚不十分清楚，但越来越多的证据提示，存在于肝组织中ILC2参与了局部组织炎症所致病理性损害过程。生理状态下ILC2在肝脏中表达较少，但当肝组织出现慢性炎症性损伤时，其数量往往会随着IL-33水平升高而增多[35]。这一现象在免疫性肝炎和病毒性肝炎中也得到证实[36]。另据报道，在小鼠肝炎模型中，炎症引起的肝组织大面积坏死病变与IL-33的释放以及肝脏ILC2的活化显著相关。由此可见，IL-33是肝组织ILC2活化的关键因素之一[37]，激活的ILC2通过分泌IL-5募集局部组织炎性嗜酸性粒细胞，从而诱导炎症反应发生[38]。在免疫性肝炎模型中，ILC2数量明显增多，且与IL-33高表达、炎症反应加重以及局部组织嗜酸性粒细胞浸润相关；阻断IL-33信号有助于抑制肝脏ILC2活性和减轻肝组织炎症损伤。此外，ILC2分泌的IL-13参与了肝脏星状细胞的激活和肝组织纤维化[39]，适当调控ILC2则有效减轻组织损害[40]。在终末期肝病患者中，肝脏ILC2除促进局部组织纤维化以外，其变化趋势与疾病的严重程度相关[41]。值得注意的是，IL-33刺激后ILC2还能产生IL-6，基于IL-6在抑制肝损伤和诱导抗凋亡蛋白、促进肝组织再生等方面的保护效应，有学者对IL-6-/-免疫性肝炎模型小鼠给予IL-6和大豆酚衍生物处理，观察到肝组织炎症反应和损伤程度明显减轻[42]。因此，通过刺激ILC2分泌IL-6可能有利于干预肝组织炎症损伤进程。
除此之外，体外实验证实IL-2可独立于IL-33介导肝脏ILC2增多。尽管肝脏ILC2自身并不表达IL-2，但其细胞存活与功能活化却受到CD4+ T细胞分泌IL-2的影响。在CD4+ T细胞激活状态下，IL-2表达和肝脏ILC2活性明显增强；而未激活的CD4+ T细胞，则因IL-2表达不足而直接影响肝脏ILC2的存活。另外，Th1细胞产生的干扰素-γ也是抑制免疫性肝炎中ILC2功能的重要调节分子，它可有效抑制ILC2的存活与功能，在IL-2缺乏时更加明显。作为肝脏ILC2活化的主要因素，IL-33能显著减轻或消除干扰素-γ介导的上述抑制效应[37]。有鉴于此，IL-33-ILC2作用路径可能是肝脏炎症性疾病的一个有效干预环节。
4 结语综上所述，ILC2对于机体免疫功能状态的调节具有重要意义。尽管目前对于ILC2的表型鉴定和分离培养等技术层面的问题尚未得到充分解决，但有关ILC2在机体黏膜组织、皮肤甚至肝脏等实质器官中的研究已提示其强大功能效应。深刻揭示ILC2在机体炎症免疫反应中的重要作用及其调控环节，将为急慢性炎症性疾病状态下维持机体内环境平衡、防止组织损害的发生与发展开辟新途径。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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