肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占儿童肺炎的10%~40%^[1]，已成为儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）最常见的病原体之一。MPP常因混合感染以及误诊误治等原因发展为重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）。近年来随着儿童MPP发病率的上升，SMPP亦不断增多，部分患儿出现严重后遗症，甚至死亡^[2]。SMPP已成为一种严重威胁儿童生命健康的疾病，必须尽早给予有效治疗以降低病死率和并发症。

目前，大环内酯类抗生素是我国治疗儿童SMPP的首选药物。但近年来在全球范围内，肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）对大环内酯类抗生素耐药情况日趋严重，东亚地区耐药率约为60%，而中国更是高达90%^[3-4]。喹诺酮类药物已被推荐作为成人MPP治疗的一线选择，但在我国喹诺酮类药物的说明书中18岁以下患者仍为禁用，因此，我国儿童SMPP抗感染治疗面临困境与挑战。为探索喹诺酮类药物在儿童SMPP中的合理应用，本文将北京儿童医院重症医学科（pediatric intensive care unit，PICU）应用莫西沙星治疗SMPP患儿的临床资料总结、分析，报道如下，为儿科应用此类药物，评价其安全性与有效性提供参考。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究回顾性分析2017年1月至2020年4月北京儿童医院PICU应用莫西沙星治疗的SMPP患儿39例，其中男21例（54%），女18例（46%），中位年龄7.3（4.7，8.3）岁。本研究经北京儿童医院伦理委员会批准（2020-Z-047），所有患儿家属签署知情同意书。

1.2 方法 1.2.1 临床表现和辅助检查

记录每例患儿应用莫西沙星治疗前大环内酯类抗生素用药时间，应用莫西沙星前发热（T≥37.3℃）时间及用药后退热（T < 37.3℃）时间、PICU住院时间及有无肺内、外并发症。所有患儿行血常规、C反应蛋白、生化、胸部X线或肺部CT检查。

1.2.2 病原学资料

血清MP-IgM抗体，体液MP抗体，痰液或咽拭子MP-聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）和MP对大环内酯类抗生素耐药基因检测。病原学标本均按照微生物实验室制定的标准操作规程进行采集与送检。

1.2.2.1 MP对大环内酯类抗生素耐药基因检测方法与结果判定

采用PCR结合Taqman荧光探针技术检测鼻咽拭子中MP核酸及大环内酯类抗生素耐药基因突变位点。清除患儿鼻道内多余分泌物，沿鼻中隔在鼻道底部上方，轻柔向前推送拭子达到鼻咽，留置数秒吸取分泌物，然后边旋转拭子边将其缓慢退出。取材完毕后，将拭子插入试管中，塞紧后立即送检。检测严格按照MP核酸及耐药基因突变位点检测试剂盒（江苏默乐生物科技有限公司，产品编号YZB/国7637-2014）说明书操作。待检样本real-time PCR结果Ct < 35.33，且呈典型S型扩增曲线时，为阳性样本，提示发生A2063G和（或）A2064G耐药突变，为大环内酯类抗生素耐药；Ct≥35.33，或无典型S型扩增曲线时，为阴性样本，提示未发生A2063G和（或）A2064G耐药突变，为大环内酯类抗生素敏感。

1.2.3 SMPP诊断与莫西沙星应用 1.2.3.1 SMPP的诊断

根据中华医学会制定的诊断要点诊断MPP^[5]，在MPP诊断的基础上参考儿童重症CAP的标准诊断SMPP ^[6]。具体标准包括：①一般情况差；②有意识障碍；③低氧血症：发绀，呼吸增快，呼吸频率≥70次/min（婴儿），呼吸频率≥50次/min（1岁以上），辅助呼吸（呻吟、鼻扇、三凹征），间歇性呼吸暂停，氧饱和度 < 92%；④发热：超高热，持续高热超过5 d；⑤有脱水征/拒食；⑥胸片或胸部CT：≥2/3一侧肺浸润、多叶肺浸润、胸腔积液、气胸、肺不张、肺坏死、肺脓肿；⑦有肺外并发症。符合其中任何一条即可诊断SMPP。

1.2.3.2 莫西沙星应用指征和方法

经红霉素或阿奇霉素正规治疗至少48 h后疗效不佳^[7-8]或大环内酯类抗生素耐药基因检测阳性者，权衡患儿应用莫西沙星的获益与风险，当获益大于风险时，与患儿家属充分沟通，签署超说明用药知情同意书后换用莫西沙星（拜耳医药，广州，中国）治疗。用法用量：10 mg/kg，1次/d（最大剂量400 mg，1次/d）；静脉滴注1~2 h。疗程视病情严重程度、缓解速度、并发症而异，通常为7~14 d。

1.2.4 安全性观察指标

用药期间密切观察患儿神志、皮肤、关节、心律和胃肠道功能等，密切监测血常规、肝肾功能。

1.2.5 临床疗效判定指标

根据国家食品药品监督管理局颁布的《抗菌药物临床试验技术指导原则》的规定，临床疗效判断标准分为：痊愈、显效、进步、无效。痊愈和显效合计为临床有效，据此计算有效率。痊愈：症状、体征、实验室检查和细菌学检查4项指标均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项指标中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不明显；无效：用药72 h后病情无明显好转或加重。

莫西沙星治疗72 h后评价病情变化，若病情好转则在用药结束后评价其临床疗效，病情无好转或加重则考虑治疗方案调整。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。年龄、时间等计量资料采用[M（Q_L，Q_U）]表示，组间比较采用U检验。有效率、阳性率等计数资料采用例（%）表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床表现

39例SMPP患儿应用莫西沙星治疗前大环内酯类抗生素用药时间，应用莫西沙星前发热时间及用药后退热时间，PICU住院时间，有无肺内、外并发症的结果见表 1。应用莫西沙星前发热时间与用药后退热时间相比，P<0.01。肺内并发症以呼吸衰竭、胸腔积液、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为主，肺外并发症主要表现为脑炎/脑病、脓毒症/脓毒性休克、消化道出血等。

2.2 病原学检测

39例SMPP患儿中33例检测了MP核酸及大环内酯类抗生素耐药基因，MP核酸阳性者为21例（63.6%），其中20例（95.2%）为大环内酯类抗生素耐药基因阳性。具体结果见表 2。

2.3 莫西沙星治疗的安全性评价

用药期间密切观察患儿神志、皮肤、关节、心律和胃肠道功能等，监测血常规、肝肾功能，未发现与莫西沙星相关的药物不良反应。无患儿因不良反应而中止治疗。

2.4 莫西沙星治疗的有效性评价 2.4.1 疗程

39例SMPP患儿的中位疗程为7 d，其中2例患儿分别因鞍区恶性肿瘤和重度ARDS，治疗难度大且预后不良自动出院而终止治疗。

2.5 疗效

39例SMPP患儿中痊愈6例（15.4 %），显效29例（74.4 %），无效2例（5.1%），治疗期间自动出院2例（5.1 %），有效率为89.8 %。

2.6 用药后病原学情况

35例患儿经治疗后临床症状、体征改善，影像学表现以及炎性指标提示病情好转，达到疗程后停药。2例患儿经莫西沙星治疗72 h后未见明显好转，经病原学证实1例合并铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）感染，1例合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染。2例患儿分别因鞍区恶性肿瘤和重度ARDS预后不良自动出院而无法评估。

3 讨论

MP是一种介于细菌和病毒之间的微生物，结构中含DNA和RNA，但无细胞壁，故对作用于细胞壁的抗生素天然耐药，而对抑制或影响生物蛋白质合成的如大环内酯类、四环素类、喹诺酮类抗生素敏感。莫西沙星是第四代喹诺酮类药物，对MP具有高敏感性，兼具抗菌谱广，半衰期长，每日只需给药1次以及肺部组织分布高等特点^[9]，是成人MPP治疗中的一线用药^[10]。莫西沙星虽是治疗SMPP的有效药物，但由于其对儿童生长发育的影响，我国的药品说明书、国家处方集儿童版、国家抗微生物治疗指南、抗菌药物临床应用指导原则（2015）等权威专著和指南均未推荐儿童选择应用。因此，目前针对莫西沙星治疗儿童MPP的临床研究少见，儿童用药数据匮乏，广大患儿及临床医师仍面临着超说明书用药和超文献用药的高度风险。然而，中华人民共和国药典（2015版二部）临床用药须知、儿童肺炎支原体肺炎诊治中国专家共识（2015版）、中国儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019版）、氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识等指出，对于儿童患者，在权衡获益与风险，完善知情告知的情况下可酌情使用喹诺酮类药物。目前，研究报道的喹诺酮类药物导致的关节软骨损伤主要是在幼年动物中观察到的^[11-12]，多项人类研究显示，尚无明确证据表明喹诺酮类药物影响儿童骨关节生长发育，也无证据表明造成负重关节的软骨损害^[13-18]。

本研究回顾性分析了莫西沙星治疗SMPP患儿的安全性与有效性，纳入患儿的病情危重程度主要是由于MP感染所致，莫西沙星的用药目的主要是针对MP。结果表明有效率接近90 %，临床疗效显著，改善了患儿预后。莫西沙星治疗儿童MPP并无推荐剂量，笔者采用了之前研究的药物剂量^[19]。用药期间，并未出现与药物相关的不良反应，说明短期使用是安全的。还将进一步考察药物的长期安全性，通过随访观察莫西沙星对儿童关节软骨是否有远期影响。

目前已知MP对大环内酯类抗生素的耐药机制主要有四点：(1)靶位甲基化酶修饰，(2)靶位23S r RNA基因突变，(3)主动外排增强，(4）灭活药物；其中对基因位点突变的研究较为深入。研究报道，23SrRNA结构域V区A2063G是最常见的突变位点，约占77%~80%，其次是A2064G，约占10%^[21]。MP的A2063和A2064位点突变对大环内酯类抗生素广泛耐药，其他突变，如23SrRNA V区的核苷酸位点C2617G、C2611A、A2062G、A1290G、A2067G非常罕见。本研究采用的方法也是检测23SrRNA结构域V区A2063G和A2064 G位点突变，从而确定MP对大环内酯类抗生素的耐药性。结果表明，在本研究检测的样本中，大环内酯类抗生素耐药基因的阳性率为95.2%，这与我国的耐药率结果报道相似^{[4, 23]}。表明SMPP病原体中主要为大环内酯类抗生素耐药肺炎支原体（macrolides resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）。

抗菌药物的过度或不合理使用可为抗菌药物耐药性的产生原因之一，但首都儿科研究所自20世纪70年代末开展的监测结果表明，北京地区儿童MP流行趋势与亚洲及国际相同。在与美国儿童流行基因型进行比较研究中发现，中国儿童流行的MP基因型与MRMP的耐药密切相关，而这个基因型仅占到美国儿童MP基因构成比的45.8%。这表明我国MRMP的流行性可能并非由医师滥用抗生素所致，而是基因型的地域差异起到了重要作用。对于大环内酯类抗生素疗效不佳，发展为SMPP的患儿，应考虑病原体为MRMP，权衡利弊后酌情使用喹诺酮类药物，从而提高治疗有效率，降低病死率和并发症发病率，改善疾病转归和患儿预后。

本研究结果中莫西沙星治疗SMPP的中位疗程为7 d，患儿退热时间与莫西沙星治疗前发热时间相比，具有显著的统计学意义。表明莫西沙星治疗可明显缩短患儿病程。半数以上患儿发生了肺外并发症，而所有患儿均发生了肺内并发症。提示SMPP肺内、外并发症发病率高，且涉及全身多个器官系统。可能与病原体为MRMP，感染病程长，初始大环内酯类抗生素治疗效果不佳有关。美国儿童社区获得性肺炎管理指南、日本儿童呼吸系统感染性疾病诊疗指南均指出，大环内酯类药物治疗48 h后控制不佳者，可考虑调整治疗方案^[7-8]。入组患者一线均应用了大环内酯类药物，但病情持续进展，再结合MP耐药基因检测的结果作为调整用药的依据。如果尽早使用莫西沙星能否进一步缩短患儿用药疗程和退热时间？降低肺内、外并发症的发病率？缩短住院时间，降低医疗费用？针对这些问题，应进一步开展前瞻性、对照性临床试验深入研究。

关于喹诺酮类药物治疗儿童MPP的疗程，目前相关指南尚无推荐。我国儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019版）中虽然建议氟喹诺酮类抗生素可用于已经明确的重症难治性肺炎支原体肺炎，但对于疗程并无推荐。儿童肺炎支原体肺炎诊治中国专家共识（2015版）也无喹诺酮类药物的疗程推荐。上述指南中指出阿奇霉素治疗SMPP可连用5~7d，4 d后可重复第2个疗程；红霉素的疗程为10~14 d，严重者可适当延长。中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）中推荐药物疗程应视病情严重程度、缓解速度、并发症以及不同病原体而异。通常轻、中度CAP患者疗程5~7 d，重症以及伴有肺外并发症患者可适当延长抗感染疗程。非典型病原体治疗反应较慢者疗程延长至10~14 d。美国儿童社区获得性肺炎管理指南推荐CAP的疗程为10 d，同时指出应根据病情适当调整；日本儿童呼吸系统感染性疾病诊疗指南推荐托氟沙星治疗儿童MPP的疗程为7~14 d。综上所述，本研究中药物疗程选择为7~14 d。

本研究首次对儿童应用莫西沙星治疗SMPP进行了报道，表明儿童应用莫西沙星总体安全、有效。2例患儿因合并PA或MRSA感染而导致莫西沙星治疗无效，临床实践中治疗效果不佳时，应分析可能原因，考虑合并莫西沙星无法覆盖的病原体感染。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突