2021, Vol. 30
静脉-动脉体外膜肺氧合(venoarterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)是将静脉血引流至体外，经过膜式氧合器(膜肺)氧合后注入动脉的一种体外呼吸循环支持技术，用于危重症患者心肺功能衰竭的抢救，为原发病的治疗创造时机[1]。血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是近年来提出的能快速反映机体免疫炎症状态的一类指标，与恶性肿瘤[2]、心血管疾病[3]等重症患者的预后具有较好的相关性，然而目前关于早期PLR在VA-ECMO患者中的病情评估和预后预测价值的报道甚少。
ECMO建立后常伴随着患者血液与体外ECMO回路接触，从而激活凝血和炎症级联反应[4]，患者死亡风险增加，但目前为止相关研究较少。因此，积极探索早期炎症指标具有重要的临床应用价值。本研究通过对本院急诊中心行VA-ECMO治疗的患者资料进行回顾性分析，旨在为探究VA-ECMO患者的早期PLR的预后预测提供依据。
1 资料与方法 1.1 资料与方法回顾性分析2018年6月至2020年6月间南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)急诊中心收治的VA-ECMO成人患者共计109例。ECMO治疗时间 < 72 h(共24例)、年龄 < 18岁(共2例)或 > 80岁患者被排除，最终共83例患者被纳入研究。收集患者的一般资料、实验室指标及ECMO相关并发症数据等。本研究的伦理审批号为2020-SR-226，已获得患者知情同意。
1.2 体外膜肺氧合治疗VA-ECMO的具体适应证主要包括院内和院外心搏骤停[5]、由于严重的心肌病、心肌炎、急性冠脉综合征、药物过量[6]或脓毒症等各种原因引起的循环衰竭和心源性休克。VA-ECMO的环路组成、建立、撤机以及患者临床管理详见本中心前期经验[7]。本中心VA-ECMO早期血流量通常设置为60~80 mL/kg，以期达到满足基本灌注。根据2012年肾脏病整体预后工作组(KDIGO)发布的《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》进行急性肾损伤(acute kidney disease，AKI)的定义和分期[8]。本院每1 U红细胞体积为150 mL，每10 U单采血小板体积为250 mL，红细胞、血小板输注量均以mL/(kg·d)为单位表示。
1.3 血小板与淋巴细胞比值及患者数据记录患者数据均采集自本中心电子病历管理系统。PLR为患者血常规化验结果中血小板与淋巴细胞绝对计数的比值，其中血小板和淋巴细胞均以109/L为单位表示。连续记录4个时间点PLR结果，分别为：ECMO辅助前最后一次、ECMO辅助后24 h、48 h和72 h。记录患者在ECMO辅助后28 d生存情况作为终点指标。
1.4 统计学方法应用SPSS 24.0统计软件进行数据处理，服从或近似服从正态分布的连续数值资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用成组t检验。偏态分布计量资料以中位数(四分位数间距)，即M(IQR)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2或Fisher确切概率法。以二元Logistic回归分析VA-ECMO患者28 d病死率相关影响因素，采用ROC曲线分析影响因素相关阈值，比较高PLR组和低PLR组间ECMO相关并发症的差异，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 比较存活组和死亡组间基线资料生存组和死亡组患者在年龄、性别、体质指数、既往史(包括高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、脑梗死、吸烟史、饮酒史、接受ECMO治疗原因(包括院内和院外心搏骤停58例、急性心肌梗死6例、重症心肌炎14例、其他(新型布尼亚病毒、重症肺炎、肾综合征出血热、甲状腺功能亢进症、支气管哮喘急性发作各1例)、ECMO辅助前外周血检测指标(白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、降钙素原)、主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump, IABP)的使用、是否接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和红细胞输注量间均无统计学意义(P > 0.05)。两组患者在入院时APACHE Ⅱ评分、ECMO的PLR分布(辅助前、辅助后24 h、48 h、72 h)、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)和血小板输注量间存在统计学差异(P < 0.05)。见表 1。
| 基本信息 | 生存组(n=46) | 死亡组(n=37) | P值 |
| 年龄(岁) | 42.8±14.7 | 46.8±16.9 | 0.515 |
| 性别(n，%) | 0.175 | ||
| 男 | 27(58.7) | 27(73.0) | |
| 女 | 19(41.3) | 10(27.0) | |
| 体质指数(kg/m2) | 24.6±0.7 | 24.3±0.6 | 0.430 |
| 既往史、个人史(n，%) | |||
| 高血压 | 10(21.7) | 9(24.3) | 0.781 |
| 糖尿病 | 5(10.9) | 9(24.3) | 0.104 |
| 冠心病 | 3(6.5) | 6(16.2) | 0.158 |
| COPD | 1(2.2) | 1(2.7) | 0.876 |
| 脑梗死 | 2(4.4) | 0(0) | 0.199 |
| 吸烟 | 11(23.9) | 14(37.8) | 0.169 |
| 饮酒 | 8(17.4) | 4(10.8) | 0.397 |
| 接受ECMO治疗原因(n，%) | |||
| 心搏骤停 | 30(65.2) | 28(75.7) | 0.302 |
| 急性心肌梗死 | 3(6.5) | 3(8.1) | 0.832 |
| 重症心肌炎 | 9(19.6) | 5(13.5) | 0.464 |
| 其他 | 4(8.7) | 1(2.7) | 0.254 |
| 入院时APACHEⅡ评分 | 21.0(15.8~33.0) | 35.0(26.0~37.0) | 0.001 |
| 外周血检测指标 | |||
| 白细胞(×109/L) | 17.4±1.9 | 15.7±1.2 | 0.949 |
| 淋巴细胞(×109/L) | 2.0±0.3 | 2.2±0.4 | 0.822 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 14.3±1.9 | 12.6±1.2 | 0.883 |
| 血小板(×109/L) | 182.2±12.4 | 260.4±69.7 | 0.743 |
| 血红蛋白(g/L) | 133.0(117.3~151.0) | 125.0(114.5~147.5) | 0.663 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 702.0±234.9 | 208.0±47.7 | 0.081 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 1172.0±332.3 | 531.2±108.3 | 0.156 |
| 肌酐(μmol/L) | 114.4±11.0 | 126.9±10.8 | 0.269 |
| 降钙素原(ng/mL) | 12.8±4.3 | 6.2±1.8 | 0.879 |
| ECMO的PLR分布 | |||
| 辅助前 | 197.4(116.0~229.7) | 94.7(39.6~167.9) | 0.017 |
| 辅助后24 h | 144.0(93.8~199.0) | 89.3(67.2~149.2) | 0.003 |
| 辅助后48 h | 164.1(90.1~232.7) | 83.3(52.8~123.2) | < 0.001 |
| 辅助后72 h | 140.9(89.4~211.2) | 62.2(44.9~125.0) | < 0.001 |
| 其他治疗(n，%) | |||
| CRRT | 19(41.3) | 31(83.8) | < 0.001 |
| IABP | 9(19.6) | 12(32.4) | 0.180 |
| PCI | 19(41.3) | 21(56.8) | 0.161 |
| 红细胞输注 | 0.9(0~2.5) | 1.2(0.5~2.3) | 0.409 |
| 血小板输注 | 0(0~7.3) | 8.4(1.9~16.4) | 0.001 |
将上述单因素分析存在差异的变量以及接受VA-ECMO病因(心搏骤停、急性心肌梗死、重症心肌炎)纳入二元Logistic回归分析，结果发现PLR(ECMO后48 h)(OR=1.018，95%CI: 1.001~1.036，P=0.039)、CRRT(OR=7.095，95%CI: 1.099~45.799，P=0.039)为VA-ECMO患者辅助后28 d病死率的相关危险因素。见表 2。
| 变量 | OR | 95%CI | P值 |
| PLR(辅助前) | 1.001 | 0.994~1.008 | 0.792 |
| PLR(ECMO后24 h) | 0.992 | 0.981~1.003 | 0.151 |
| PLR(ECMO后48 h) | 1.018 | 1.001~1.036 | 0.039 |
| PLR(ECMO后72 h) | 1.006 | 0.993~1.018 | 0.373 |
| CRRT | 7.095 | 1.099~45.799 | 0.039 |
| 血小板输注 | 1.032 | 0.940~1.134 | 0.505 |
| 入院时APACHEⅡ评分 | 0.941 | 0.868~1.020 | 0.139 |
PLR(ECMO后48 h)预测患者死亡的曲线下面积(AUC)较大为0.756；当最佳临界值为156.3时，敏感度为57.8%，特异度为86.1%。见表 3，图 1。
| 因素 | AUC | 最佳临界值 | 敏感度(%) | 特异度%) | Youden指数 |
| PLR(ECMO后48 h) | 0.756 | 156.3 | 57.8 | 86.1 | 0.439 |
| CRRT | 0.706 | - | 57.8 | 83.3 | 0.411 |
|
| 图 1 ECMO辅助期间PLR(ECMO后48 h)及CRRT预测预后的ROC曲线 Fig 1 ROC curve for predicting prognosis of PLR48-h and CRRT during ECMO support |
|
|
对接受CRRT治疗的患者进行亚组分析，提示ECMO治疗期间接受CRRT治疗的患者在ECMO辅助后24 h、48 h、72 h的PLR均显著低于未接受CRRT治疗的患者，两组间差异具有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
| 基本信息 | CRRT | P值 | |
| 是 | 否 | ||
| PLR(辅助前) | 120.0(44.2~222.2) | 121.7(62.7~217.4) | 0.422 |
| PLR(ECMO后24 h) | 114.2(72.2~175.5) | 151.7(104.9~227.0) | 0.004 |
| PLR(ECMO后48 h) | 99.1(61.0~165.7) | 158.2(74.9~300.9) | 0.016 |
| PLR(ECMO后72 h) | 96.1(47.8~146.9) | 173.6(92.4~327.4) | < 0.001 |
根据ROC曲线计算的PLR(ECMO后48 h)最佳临界值将VA-ECMO患者分为低PLR组和高PLR组。低PLR组急性肾损伤的发生率显著高于高PLR组(低PLR组78.0% vs高PLR组33.3%，P < 0.001)，在1期AKI的发生率上，低PLR组似乎风险更高(P=0.001)。在出血并发症方面，低PLR组的发生率也明显高于高PLR组(低PLR组22.0% vs. 高PLR组3.0%，P=0.013)。见表 5。
| 基本信息 | 低PLR组(n=50) | 高PLR组(n=33) | P值 |
| AKI(n，%) | |||
| 1期 | 25(50.0) | 4(12.1) | 0.001 |
| 2期 | 10(20.0) | 6(18.2) | 0.943 |
| 3期 | 4(8.0) | 1(3.0) | 0.386 |
| 共计 | 39(78.0) | 11(33.3) | < 0.001 |
| 感染(n，%) | |||
| 血流 | 3(6.0) | 1(3.0) | 0.575 |
| 呼吸 | 13(26.0) | 7(21.2) | 0.766 |
| 共计 | 16(32.0) | 8(24.2) | 0.553 |
| 出血(n，%) | |||
| 脑出血 | 3(6.0) | 0(0) | 0.165 |
| 消化道出血 | 5(19.0) | 0(0) | 0.069 |
| 呼吸道出血 | 3(6.0) | 1(3.0) | 0.575 |
| 下肢缺血 | 2(4.0) | 2(4.0) | 0.621 |
| 共计 | 11(22.0) | 1(3.0) | 0.013 |
PLR(即血小板与淋巴细胞比值)是近年来提出的一种新兴血液学炎症指标[9]，血小板是介导重症患者凝血和炎症反应的关键物质之一[10]，淋巴细胞是体内最具有代表性的免疫细胞，因此PLR能在一定程度上反映机体炎症反应状态，相较于细胞因子等参数具有更好的实用性，在急危重症领域受到越来越多的关注。多项研究表明，在癌症患者中，包括结肠癌[11]、肺癌[12]以及胃癌[13]等，高PLR预示不良预后。高PLR在一些心血管疾病的不良事件中也起到一定的预测价值，例如在动脉粥样硬化的患者中，高PLR患者更容易出现斑块破裂及脱落而引发血栓[14]；糖尿病酮症酸中毒患者的高PLR也预示了患者死亡风险的增加[15]。但是目前关于PLR与VA-ECMO预后之间的关系的研究还十分有限。本次研究中的病例绝大多数是在本院急诊因呼吸心搏骤停或循环衰竭而行紧急ECMO辅助的成人患者，研究发现，住院期间生存患者相较于死亡患者在ECMO建立辅助前以及辅助后第24小时、48小时、72小时均具有较高的PLR，结果差异有统计学意义。且发现PLR(ECMO后48 h)、CRRT治疗是VA-ECMO患者死亡危险因素。根据ROC曲线计算的PLR(ECMO后48 h)最佳截断值将VA-ECMO患者分为低PLR组(n=50)和高PLR组(n=33)，结果发现高PLR组具有较低的ECMO相关并发症发生率。
ECMO辅助前的组织低灌注使患者处于强烈的应激状态，ECMO建立后患者血液又与体外ECMO回路的管道及膜肺接触，凝血和炎症级联通路被激活，从而引发一系列严重的免疫炎症反应，威胁患者的生命[4]。然而，本次研究的结果却与以往关于恶性肿瘤、心血管疾病等相关报道相反，ECMO辅助后，PLR越高患者预后反而越好，这可能是因为本文主要探究的是早期PLR与VA-ECMO预后之间的关系，属于短时间内的急性变化，与慢性疾病炎症反应的作用机制有所不同，而且本文仅分析了ECMO辅助后28 d病死率，生存期考察时间较短，可能会导致选择偏倚。另外，血小板计数本身就是预测VA-ECMO患者预后的独立危险因素，发现ECMO早期合并血小板计数显著下降，这可能会影响早期PLR的变化，本文研究显示死亡组患者相较于生存组患者具有更低的PLR。此外还发现低PLR组急性肾损伤的发生率显著高于高PLR组，并有更高的风险发生1期AKI，且低PLR组出血倾向更高，考虑较高的PLR可能降低了ECMO相关并发症的发生，从而提高生存率，这也与本研究得出PLR与ECMO辅助后28 d生存率相关的结果一致，高PLR患者并发症少，故生存率高。此外本文发现未接受CRRT治疗的患者生存预后较好，不难理解，接受CRRT治疗的患者往往病情更重，因而死亡风险更高，这与前期已报道的部分研究结论一致[16-17]。根据是否接受CRRT治疗对ECMO患者进行亚组分析后发现接受CRRT治疗的早期PLR显著低于未接受CRRT治疗的患者，提示CRRT可能与早期PLR的降低相关。
本文为单中心小样本回顾性研究，存在着较大的局限性，虽然本研究从临床角度得出了早期PLR的变化与预后的相关结论，将PLR作为预后评估的辅助检查指标在临床工作中极具前景，但仍需更多的大样本量临床研究和病理机制相关的基础研究来进一步证实其可行性。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | Gattinoni L, Carlesso E, Langer T. Clinical review: Extracorporeal membrane oxygenation[J]. Crit Care, 2011, 15(6): 243. DOI:10.1186/cc10490 |
| [2] | Zhou X, Du YP, Huang ZB, et al. Prognostic value of PLR in various cancers: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(6): e101119. DOI:10.1371/journal.pone.0101119 |
| [3] | Li L, Ma Y, Geng XB, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio relates to poor prognosis in elderly patients with acute myocardial infarction[J]. Aging Clin Exp Res, 2021, 33(3): 619-624. DOI:10.1007/s40520-020-01555-7 |
| [4] | Millar JE, Fanning JP, McDonald CI, et al. The inflammatory response to extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): a review of the pathophysiology[J]. Crit Care, 2016, 20(1): 387. DOI:10.1186/s13054-016-1570-4 |
| [5] | Ling JY, Li CS, Zhang Y, et al. Protective effect of extracorporeal membrane pulmonary oxygenation combined with cardiopulmonary resuscitation on post-resuscitation lung injury[J]. World J Emerg Med, 2021, 12(4): 303-308. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2021.04.009 |
| [6] | Feng MX, Lu YQ. Performance of extracorporeal membrane oxygenation in patients with fatal paraquat poisoning: grasp for straws?[J]. World J Emerg Med, 2021, 12(3): 232-234. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2021.03.013 |
| [7] | 张忠满, 陈旭锋, 张劲松, 等. 急性暴发性心肌炎患者体外膜肺氧合治疗后左心收缩功能观察研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(2): 213-216. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.02.0017 |
| [8] | Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J]. Nephron Clin Pract, 2012, 120(4): c179-c184. DOI:10.1159/000339789 |
| [9] | Mathur K, Kurbanova N, Qayyum R. Platelet-lymphocyte ratio (PLR) and all-cause mortality in general population: insights from national health and nutrition education survey[J]. Platelets, 2019, 30(8): 1036-1041. DOI:10.1080/09537104.2019.1571188 |
| [10] | Thomas J, Kostousov V, Teruya J. Bleeding and thrombotic complications in the use of extracorporeal membrane oxygenation[J]. Semin Thromb Hemost, 2018, 44(1): 20-29. DOI:10.1055/s-0037-1606179 |
| [11] | Chen JH, Zhai ET, Yuan YJ, et al. Systemic immune-inflammation index for predicting prognosis of colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(34): 6261-6272. DOI:10.3748/wjg.v23.i34.6261 |
| [12] | Diem S, Schmid S, Krapf M, et al. Neutrophil-to-Lymphocyte ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab[J]. Lung Cancer, 2017, 111: 176-181. DOI:10.1016/j.lungcan.2017.07.024 |
| [13] | Fang TY, Wang YM, Yin X, et al. Diagnostic sensitivity of NLR and PLR in early diagnosis of gastric cancer[J]. J Immunol Res, 2020, 2020: 9146042. DOI:10.1155/2020/9146042 |
| [14] | Qiu ZQ, Jiang Y, Jiang XH, et al. Relationship between platelet to lymphocyte ratio and stable coronary artery disease: meta-analysis of observational studies[J]. Angiology, 2020, 71(10): 909-915. DOI:10.1177/0003319720943810 |
| [15] | 李伟, 胡英莉, 邢小平. 血小板/淋巴细胞比值与糖尿病酮症酸中毒预后[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(6): 693-696. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.06.019 |
| [16] | Wolf MJ, Chanani NK, Heard ML, et al. Early renal replacement therapy during pediatric cardiac extracorporeal support increases mortality[J]. Ann Thorac Surg, 2013, 96(3): 917-922. DOI:10.1016/j.athoracsur.2013.05.056 |
| [17] | 张华忠, 陈旭锋, 张劲松. 体外膜肺氧合患者肾脏替代治疗的预测因素分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(2): 222-226. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.02.0019 |