糖尿病目前已成为威胁人类健康最主要的非传染性疾病之一^[1]，最新的研究数据表明我国18岁以上的糖尿病患病率已上升到11.2%，成为糖尿病第一大国^[2]。药物治疗是改善糖尿病预后的主要手段之一，钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2）抑制剂作为一类新型降糖药物，可选择性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖随尿排泄，从而起到降糖作用^[3]。达格列净2014年于美国上市，为目前临床常用的SGLT-2抑制剂，主要用于治疗2型糖尿病。SGLT-2抑制剂在上市后安全性备受关注，美国曾因其发生肾脏损伤和泌尿系统感染等不良反应发出警告，国内文献亦有针对达格列净安全性的系统综述，但文献中对其中枢神经系统的不良反应报道较少。本文介绍1例口服达格列净导致中枢神经系统不良反应的病例，旨在提高临床对药品不良反应的鉴别和处理，促进用药安全。

1 资料与方法

患者，女，64岁，因“左侧颈部疼痛3 d，左侧肩背部疼痛20 h”于2019年6月8日入院。患者3 d前无明显诱因出现左侧颈部阵发性紧缩样疼痛，2~3次/d，每次持续5 min左右，无胸痛、胸闷，无恶心、呕吐，无大汗淋漓，未系统治疗。20 h前（2019年6月7日08:00）出现左侧肩背部疼痛，伴出汗、乏力、心慌、恶心，持续5 min后缓解，但仍自觉左侧肩背部不适感，呈持续性，于6月7日20:26就诊于淄博市中心医院急诊，反复查心电图、心肌标志物后，诊断考虑为“急性冠脉综合征”，行急诊经皮冠状动脉介入治疗，术后入住本院心脏重症监护室，给予抗栓、改善心肌供血、营养心肌等综合治疗。

入院时查体：体温36.4 ℃，脉搏74次/min，呼吸16次/min，血压171/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神尚佳，全身皮肤黏膜无黄染；双肺听诊呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音；心率74次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；全腹软，无压痛，双下肢无水肿。辅助检查：6月8日心电图示V1-V5导联T波倒置，肌钙蛋白I为0.777 ng/mL。

患者既往2型糖尿病病史15年，口服二甲双胍降糖治疗，血糖控制欠佳；冠心病病史5~6年，未治疗；阑尾炎术后6年；青光眼手术后2个月；高血压2年，收缩压最高160 mmHg，口服“硝苯地平缓释片”治疗，血压控制较好；“强直性脊柱炎”病史20余年；否认其他病史及食物、药物过敏史。

患者入院后因使用碘克沙醇造影暂停服用二甲双胍缓释片，6月10日测空腹血糖12 mmol/L，餐后血糖18 mmol/L，血糖控制欠佳，6月11日遵医嘱给予达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，批号1809072，规格10 mg×14片），每次10 mg，每日1次，降糖治疗。患者当日早餐前空腹服用10 mg，约1 h后主诉头痛难忍，无胸闷、胸痛、心慌等其他不适，测血压136/91 mmHg，心率73次/min，测指尖血糖15.6 mmol/L，神经系统查体未见明显阳性体征。服药约3 h后头痛不适症状自行缓解。6月12日患者早餐前再次服用达格列净10 mg，约1 h后再次出现头痛，临床表现与第一次类似，医生查房停用达格列净，请内分泌科医师会诊。建议给予诺和锐50早餐前15 U、晚餐前15 U降糖治疗，患者未再出现头痛不适症状。

7月3日患者再次因“不稳定性心绞痛”入院，查房时询问患者院外用药情况，患者自诉院外自行口服达格列净5 mg，仍出现头痛不适症状，且头痛较剧烈，约3 h后头痛自行缓解，患者未再服用。12月29日患者因“糖尿病15年，血糖控制欠佳半年”入本院内分泌科，入院时询问患者服药情况，患者再次提及服用达格列净后头痛，并叮嘱医生避免应用此药，且患者院外未服达格列净期间未出现明显头痛症状。

2 讨论 2.1 药品不良反应相关性分析

患者3次服用达格列净后1 h左右出现头痛症状，约3~4 h后逐渐缓解，该期间患者所服用其他药物均未停用和更改，患者头痛症状无法用病情发展解释^[4-5]。因患者头痛发作与达格列净有明确的时间相关性，且三次服用达格列净后均出现，故考虑患者头痛为达格列净导致不良反应的可能性较大。

达格列净说明书中未提及药物可导致头痛的相关描述，查阅文献^[6]，卡格列净导致头痛的发生率仅次于低血糖，可达8%~37.9%，故而不排除达格列净亦有导致头痛的可能。

2.2 药品不良反应发生的可能机制

SGLT-2是一种低亲和力、高容量的转运蛋白，在肾脏中特异性表达，主要分布在肾小管近曲小管，其通过Na⁺-K⁺-ATP酶建立Na⁺跨膜浓度梯度，可将Na⁺与葡萄糖转运至细胞，重吸收葡萄糖以供机体使用^[7]。人体约99%滤过的葡萄糖通过肾脏重吸收，其中SGLT-2可介导约90%肾脏葡萄糖的重吸收^[8]。SGLT-2抑制剂通过阻断肾小管对葡萄糖的重吸收来增加葡萄糖的排出，从而使机体血糖水平降低^[9]。

达格列净及其他SGLT-2抑制剂上市时间短，对其安全性的观察资料欠缺。多数文献中对达格列净导致的肾脏损伤和泌尿系统感染观点基本一致，认为在用药过程中应密切关注患者情况^[10-11]。有文献报道，达格列净的不良反应主要涉及内分泌代谢、胃肠道、泌尿生殖、心血管等多系统，其中包括头晕的不良反应，其比例约为3.48%，说明达格列净可能导致中枢神经系统的不良反应^[12]。达格列净所导致头晕，与卡格列净引起的因血容量不足导致的不良事件（如体位性眩晕、晕厥、直立性低血压、脱水）是否相同^[13]，因报道描述极其简单，无法得知。达格列净说明书中未描述该药物能否透过血脑屏障，但不能排除达格列净可导致中枢神经系统相关的不良反应，临床应注意关注患者使用后神经系统情况。达格列净导致头痛发生机制的相关研究未有文献报道，且该药物导致头痛的报道较少，该患者因出现头痛的不良反应而致停用药物，更应引起临床重视。

2.3 用药建议

SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病，有较好的耐受性和安全性^[14]，但由于其上市时间较短，尚需大量长期临床试验证实其不良反应的相关性及在特殊人群中应用的安全性。从该药物远期不良反应来看，2.5 mg与5 mg发生泌尿系统感染和肾功能下降方面与对照组相比差异无统计学意义，但10 mg与对照组相比能明显增加上述两种不良反应^[7]。故达格列净通常小剂量起始用药，逐渐加量，该例患者起始剂量即为10 mg，起始剂量偏大可能导致不良反应发生率增加。追问病史，该患者1年前有头痛发作史，笔者建议针对有此类病史或其他中枢神经系统疾病的患者应严格从小剂量起始用药，可能会大大降低不良反应发生。

由于该患者对药物较敏感，当达格列净剂量减至5 mg时仍出现头痛不适，且剧烈难忍，未让患者尝试更低剂量服药。强烈建议临床在应用达格列净时严格按照说明书，从小剂量5 mg起始治疗，当患者耐受较好时再根据血糖情况增加剂量，避免药物不良反应发生，促进安全用药。

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