2022, Vol. 31
肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎的重要病原体之一，5岁以上儿童MP感染率高达19%[1]，中国儿童感染率高达37.5%[2]。近年来，儿童重症难治性肺炎支原体肺炎（severe refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, SRMPP）有逐渐增加的趋势[3]。重症难治性肺炎支原体肺炎（SRMPP）定义为肺炎支原体肺炎经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，伴有脏器功能障碍[4]。SRMPP病情迁延，易出现并发症以及肺外脏器功能障碍，甚至危及生命[5-7]。本文对上海市儿童医院重症监护病房（pediatric intensive care unit, PICU）2017年7月至2019年6月收治的SRMPP的患儿进行回顾性分析，探讨其临床特征及引起肺外脏器功能障碍的危险因素。
1 资料与方法 1.1 一般资料本院PICU 2017年7月至2019年6月收治的SRMPP的患儿, SRMPP纳入诊断标准同时满足以下条件：（1）年龄为1个月至18岁；（2）发热、咳嗽、肺部啰音等呼吸道征象；（3）胸部影像学有异常病变；（4）实验室检查咽拭子或肺泡灌洗液中肺炎支原体DNA阳性；（5）大环内酯类抗菌药物7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重[4]。剔除医院获得性肺炎。脏器功能障碍根据2012年拯救脓毒症运动国际指南的脏器功能障碍诊断标准[8]。所有纳入病例，均存在呼吸功能障碍，符合成人脓毒症3.0诊断标准[9]，毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome, CLS）诊断标准为：存在脓毒症或外伤等致病因素下，出现全身性水肿、体重增加10%、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿加重等[10]。塑形支气管炎诊断标准为：支气管镜检查下可钳出或吸出树枝状管型。因为回顾性研究故免除患者家属知情同意，研究方案经上海市儿童医院伦理委员会批准（审批号：2020R123-E01）。
1.2 研究方法按有无肺外脏器功能障碍分为单纯呼吸功能障碍组和肺外脏器功能障碍组。纳入性别、年龄、体重、预后、ICU住院天数、儿童死亡风险（pediatric risk of mortality, PRISM Ⅲ）评分、脏器功能障碍、咽拭子/肺泡灌洗液支原体DNA拷贝数、耐药基因位点突变、毛细血管渗漏综合征等并发症。总结入PICU 48 h内血常规、C反应蛋白（CRP）、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血功能、乳酸（Lac）、降钙素原（PCT）、PaO2/FiO2、毛细血管渗漏指数（capillary leakage index，CLI）[11][定义为CRP（mg/dl）与血清白蛋白（g/L）的比值×100]的最差值，以及机械通气、血液净化、ECMO等情况。
1.3 统计学方法以SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以例（%）表示，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，偏态分布计量资料用中位数（四分位数间距）[M（Q1, Q3）]。计数资料采用χ2检验，正态分布计量资料两组比较采用成组t检验，偏态分布计量资料两组比较采用Mann-Whitney U检验。对可能影响肺外脏器功能障碍的因素进行Logistic回归分析，筛选出有意义的指标，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料分析同期PICU收治重症社区获得性肺炎425例，SRMPP患儿107例，占25.2%；其中男54例，女53例，年龄42.0（17.0, 67.5）月，其中小于5岁者74例（69.2%），体重15.0（11.4, 20.0）kg，PRISM Ⅲ评分6（3, 8）分，发病至入PICU天数8（7, 10）d，ICU住院天数7（6, 10）d。107例中死亡3例（2.8%），其中1例死于多器官功能衰竭；1例因合并重症脑炎，死于大脑功能障碍；1例死于急性肺栓塞。见表 1。
| 指标 | 总体 | 单纯呼吸功能障碍组 | 肺外脏器功能障碍组 | t/Z/χ2值 | P值 |
| 例数 | 107 | 56 | 51 | ||
| 男性(n, %) | 54(50.5) | 29(51.8) | 25(49.0) | 0.082 | 0.775 |
| 年龄[月, M(Q1, Q3)] | 42.0(17.0, 67.5) | 41.5(14.5, 65.5) | 43.0(27.5, 73.0) | -1.385 | 0.166 |
| < 5岁(n, %) | 74(69.2) | 38(67.9) | 36(70.6) | 0.093 | 0.760 |
| ≥5岁(n, %) | 33(30.8) | 18(32.1) | 15(29.4) | 0.093 | 0.760 |
| 体重[kg, M(Q1, Q3)] | 15.0(11.4, 20.0) | 15.0(11.0, 20.5) | 15.0(12.3, 18.7) | -0.287 | 0.774 |
| 死亡(n, %) | 3(2.8) | 0(0) | 3(5.9) | 3.389 | 0.066 |
| 基础疾病 | |||||
| 先天性心脏病(n, %) | 6(5.6) | 2(3.6) | 4(7.8) | 0.920 | 0.337 |
| 急性白血病(n, %) | 1(0.9) | 0(0) | 1(2.0) | 1.108 | 0.292 |
| 其他(n, %) | 6(5.6) | 1(1.8) | 5(9.8) | 3.242 | 0.072 |
| ICU住院天数[d, M(Q1, Q3)] | 7(6, 10) | 6(5, 8) | 9(6, 12) | -3.219 | 0.001 |
| PRISM III评分[M(Q1, Q3)] | 6(5, 8) | 6(5, 8) | 7(5, 9) | -0.267 | 0.789 |
| 最高体温(℃，x±s) | 39.2±0.7 | 39.2±0.8 | 39.2±0.6 | -0.002 | 0.998 |
| 支原体DNA[M(Q1, Q3)] | 4.4×104(4.8×103, 1.9×106) | 4.4×104(4.8×103, 2.0×106) | 3.9×104(4.4×103, 8.5×105) | -0.075 | 0.940 |
| 支原体耐药位点阳性(n, %) | 104(97.2) | 53(94.6) | 51(100) | 2.811 | 0.094 |
| 合并感染(n, %) | |||||
| 细菌 | 18(16.8) | 8(14.3) | 10(19.6) | 0.540 | 0.462 |
| 病毒 | 30(28.0) | 18(32.1) | 12(23.5) | 0.981 | 0.322 |
| 细菌合并病毒 | 7(6.5) | 3(5.4) | 4(7.8) | 0.270 | 0.603 |
| 治疗 | |||||
| 有创机械通气(n, %) | 85(79.4) | 39(69.6) | 45(88.2) | 5.468 | 0.019 |
| 机械通气时间[h, M(Q1, Q3)] | 101(72, 138) | 84(70, 108) | 121(79, 178) | -2.651 | 0.008 |
| 无创机械通气(n, %) | 14(12.1) | 10(17.9) | 4(7.8) | 2.354 | 0.125 |
| 纤维支气管镜检查(n, %) | 66(61.7) | 33(58.9) | 33(64.7) | 0.377 | 0.539 |
| CRRT(n, %) | 14(13.1) | 0(0) | 14(27.5) | 17.687 | < 0.001 |
| ECMO(n, %) | 5(4.7) | 0(0) | 5(9.8) | 5.759 | 0.016 |
| 注：PRISM Ⅲ为第三代儿童死亡危险评分；CRRT为连续性血液净化治疗；ECMO为体外膜肺 | |||||
107例患儿均存在呼吸衰竭（100%），单纯呼吸功能障碍组56例（52.3%），肺外脏器功能障碍51例（47.7%）。其中心血管功能障碍43例（40.2%）；凝血功能障碍13例（12.1%）；胃肠功能障碍11例（10.3%）；急性肾功能障碍4例（3.7%）；脑功能障碍4例（3.7%），肝功能障碍3例（2.8%），多器官功能障碍16例（15.0%）。SRMPP并发肺外脏器功能障碍组与单纯呼吸功能障碍组的性别、年龄、PRISM Ⅲ评分及病死率的差异无统计学意义，但SRMPP并发肺外脏器功能障碍组较单纯呼吸功能障碍组ICU住院时间更长[9（6, 12）d vs. 6（5, 8）d，P=0.001]，有创机械通气比例更高（88.2% vs. 69.6%，P =0.019），机械通气时间更长[121（79, 178）h vs.84（70, 108）h]，更多需要CRRT及ECMO治疗（P < 0.001；P=0.016），见表 1。
2.2 SRMPP实验室检查特点107例SRMPP患儿咽拭子/肺泡灌洗液肺炎支原体DNA拷贝中位数4.4×104（4.8×103~1.9×106），其中104例（97.2%）肺炎支原体耐药位点（2063位点及2064位点）阳性，肺外脏器功能障碍组与单纯呼吸功能障碍组差异无统计学意义。SRMPP并发肺外脏器功能障碍组白蛋白低于单纯呼吸功能障碍组，凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、CRP、CLS发生比例、CLI高于单纯呼吸功能障碍组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。
| 组别 | 总数 | 单纯呼吸功能障碍组 | 肺外脏器功能障碍组 | t/Z/χ2值 | P值 |
| 例数(n) | 107 | 56 | 51 | ||
| PaO2/FiO2 (mmHg, x±s) | 183±63 | 193±58 | 172±66 | 1.795 | 0.076 |
| 血乳酸(mmol/L, x±s) | 2.0±1.2 | 1.9±1.0 | 2.2±1.5 | -1.154 | 0.252 |
| 尿素氮[mmol/L, M(Q1, Q3)] | 2.7(2.2, 3.4) | 2.8(2.3, 3.4) | 2.6(2.0, 3.3) | -1.464 | 0.143 |
| 肌酐[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 26(21, 32) | 27(22, 32) | 25(21, 32) | -0.347 | 0.729 |
| 丙氨酸氨基转移酶[U/L, M(Q1, Q3)] | 22(14, 51) | 24(15, 49) | 20(13, 66) | -0.512 | 0.609 |
| 总胆红素[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 5.0(3.4, 7.6) | 4.6(3.3, 7.1) | 5.9(3.5, 8.9) | -1.576 | 0.115 |
| 白蛋白(g/L, x±s, ) | 33.5±6.3 | 34.7±6.7 | 32.2±5.6 | 2.892 | 0.041 |
| 白细胞计数[×109/L, M(Q1, Q3)] | 8.4(6.6, 11.5) | 7.9(6.0, 10.1) | 8.5(7.0, 12.7) | -1.350 | 0.177 |
| 血小板计数[×109/L, M(Q1, Q3)] | 289(222, 362) | 298(225, 379) | 280(213, 347) | -0.870 | 0.384 |
| 凝血酶原时间[s, M(Q1, Q3)] | 12.4(11.4, 13.2) | 12.0(11.4, 13.0) | 12.7(11.7, 13.8) | -2.896 | 0.004 |
| 活化部分凝血活酶时间[s, M(Q1, Q3)] | 29.4(25.7, 35.7) | 28.6(26.2, 34.1) | 30.5(27.9, 37.6) | -1.753 | 0.080 |
| 纤维蛋白原(g/L, x±s) | 3.13±1.10 | 3.13±1.10 | 3.12±1.12 | 0.057 | 0.955 |
| D-二聚体[mg/L, M(Q1, Q3)] | 1.83(0.65, 4.69) | 1.53(0.61, 4.36) | 2.06(0.74, 5.46) | -0.646 | 0.519 |
| 降钙素原[ng/ml, M(Q1, Q3)] | 0.29(0.11, 0.91) | 0.33(0.10, 1.24) | 0.27(0.12, 0.83) | -0.259 | 0.796 |
| C反应蛋白[mg/L, M(Q1, Q3)] | 28(12, 73) | 21(8, 47) | 37(16, 78) | -2.185 | 0.029 |
| 乳酸脱氢酶[U/L, M(Q1, Q3)] | 683(451, 1262) | 663(423, 1055) | 708(515, 1372) | -1.469 | 0.142 |
| 毛细血管渗漏综合征(n, %) | 37(34.6) | 10(17.9) | 27(52.9) | 14.523 | < 0.001 |
| 毛细血管渗漏指数[M(Q1, Q3)] | 8.36(3.10，22.97) | 5.78(2.07, 15.71) | 11.71(4.63, 27.07) | -2.351 | 0.019 |
| 胸腔积液(n, %) | 44(41.1) | 22(39.3) | 22(43.1) | 0.164 | 0.686 |
| 塑形支气管(n, %) | 17(15.9) | 7(12.5) | 10(19.6) | 1.009 | 0.315 |
| 注：PaO2/FiO2：动脉血氧分压/氧体积分数; 1 mmHg=0.133 kPa | |||||
将表 2中有统计学意义的参数作为自变量，有无发生肺外脏器功能障碍作为因变量，单因素分析发现CRP升高、发生毛细血管渗漏综合征、毛细血管渗漏指数升高、白蛋白降低为SRMPP并发肺外脏器功能障碍的危险因素。经Logistic回归分析示，毛细血管渗漏综合征（OR=0.278，95%CI 0.102~0.759，P=0.013）和PT延长（OR=1.443，95%CI 1.018~2.046，P=0.039）是SRMPP并发肺外脏器功能障碍的独立危险因素，见表 3。
| 指标 | B值 | S.值 | Wald值 | OR值 | 95% CI | P值 |
| C反应蛋白（mg/L） | 0.034 | 0.026 | 1.618 | 1.034 | 0.982~1.089 | 0.203 |
| 毛细血管渗漏指数 | -0.107 | 0.078 | 1.886 | 0.899 | 0.772~1.047 | 0.170 |
| 毛细血管渗漏发生率 | -1.281 | 0.513 | 6.232 | 0.278 | 0.102~0.759 | 0.013 |
| 白蛋白（g/L） | -0.060 | 0.051 | 1.386 | 0.942 | 0.853~1.041 | 0.239 |
| 凝血酶原时间（s） | 0.367 | 0.178 | 4.249 | 1.443 | 1.018~2.046 | 0.039 |
| 年龄（月） | 0.007 | 0.007 | 0.911 | 1.007 | 0.993~1.022 | 0.340 |
| 男性患儿 | 0.047 | 0.482 | 0.009 | 1.048 | 0.408~2.694 | 0.923 |
分别对CRP、毛细血管渗漏综合征发生比例、CLI、白蛋白、PT进行ROC曲线分析发现用毛细血管渗漏综合征和PT延长判断SRMPP并发肺外脏器功能障碍的AUC分别为0.675和0.662，见图 1、表 4。
|
| 图 1 SRMPP合并并发肺外脏器功能障碍危险因素的ROC曲线分析 Fig 1 ROC curves for predicting extrapulmonary organ dysfunction |
|
|
| 指标 | 曲线下面积 | 标准误 | 95%CI | P值 |
| C反应蛋白（mg/L） | 0.623 | 0.054 | 0.517~0.728 | 0.029 |
| 白蛋白（g/L） | 0.613 | 0.055 | 0.506~0.720 | 0.045 |
| 毛细血管渗漏指数 | 0.632 | 0.054 | 0.527~0.737 | 0.019 |
| 毛细血管渗漏综合征 | 0.675 | 0.053 | 0.572~0.779 | 0.002 |
| 凝血酶原时间（s） | 0.662 | 0.053 | 0.559~0.766 | 0.004 |
本中心近两年PICU收治SRMPP占重症社区获得性肺炎25.2%，其中并发肺外脏器功能障碍47.7%。最常见的并发症依次是心血管功能障碍、凝血功能障碍和及胃肠功能障碍等。住院病死率为2.8%，但SRMPP并发肺外脏器功能障碍组较单纯呼吸功能障碍组住院时间更长，有创通气比例更高，机械通气时间更长，需要更多CRRT及ECMO治疗。
RMPP有逐渐增加的趋势，其发病率占儿童支原体肺炎的22.9%，RMPP发病年龄高于普通肺炎支原体肺炎患儿[12]。本组资料显示，SRMPP患儿以年龄 < 5岁为主，占69.2%，其可能原因与低年龄患儿更易出现脏器功能障碍有关。另外，本组97.2%的患儿存在支原体耐药位点阳性，高于国内相关文献报道（70%~90%）[13-15]。其原因可能与纳入分析病例均为PICU收治SRMPP有关。研究认为，肺炎支原体耐药位点阳性是引起RMPP的危险因素之一[16]，选择四环素及喹诺酮类为RMPP的主要治疗[17-18]。本组74.8%的SRMPP选择了米诺环素及喹诺酮类。
肺炎支原体感染可能引起呼吸道黏液痰栓堵塞，甚至形成塑形支气管，导致气道狭窄和闭塞[19]。纤维支气管镜检查可在直视下清除呼吸道分泌物，减轻气道阻塞，并减少并发症的发生。本组61.7%的患儿因影像学上肺不张或行病原体检测等原因进行纤维支气管镜检查，有15.9%明确塑形支气管炎。说明塑形支气管是儿童SRMPP常见的合并症。对于影像学上表现为肺不张的SRMPP患儿早期行支气管镜检查可尽早明确塑形支气管，并取得早期的临床改善。
本研究显示，SRMPP肺外脏器功能障碍最常见为心血管功能、其次为凝血功能，单因素分析示高CRP、低白蛋白、发生毛细血管渗漏综合征、高CLI及PT延长是SRMPP并发肺外脏器功能障碍的危险因素。ALB水平可反应全身炎症反应，也可作为危重症患儿疾病严重程度的预测因子[20-21]。ALB水平的下降可能与炎症因子使毛细血管对蛋白质的渗透性增加，导致富含蛋白质的液体从血管内到间隙的损失有关。CRP与RMPP患儿影像学改善时间[3]及低氧血症程度相关，可作为RMPP预后的重要预测指标[12]。CLI是将CRP和白蛋白相结合，可用来反应由全身炎症反应引起的毛细血管渗漏的严重程度，其敏感度及特异度均优于单一CRP及ALB [20]。CLI是严重脓毒症和脓毒性休克患者死亡的独立危险因素，本研究中SRMPP肺外脏器功能障碍组发生毛细血管渗漏综合征的比例、CLI、CRP明显高于单纯呼吸功能障碍组，白蛋白明显低于单纯呼吸功能障碍组，说明SRMPP在高全身炎症反应下易出现肺外脏器功能受累。
脓毒症诱导的凝血病，可引起血管内皮细胞释放，引起DIC，微循环改变及多器官功能衰竭。Kinasewitz等[22]研究发现，对严重脓毒症患儿，将PT > 15 s，血小板绝对计数 < 100×109/L，血小板减少20%及PT动态延长0.3 s四项指标作为评分表，存在2项指标及以上，发生多器官功能衰竭率为85%，病死率高达50%。在本研究中，PT延长及低白蛋白是儿童RMPP发生肺外脏器功能障碍的独立危险因素，但SRMPP患儿出现凝血功能障碍仅为12.1%，可能由于肺炎支原体感染患儿存在高凝状态，其PT、APTT小于正常健康患儿。
本研究主要不足是单中心回顾性资料，对部分不完整资料（例细胞因子、血栓等并发症）未纳入研究，期待开展多中心、前瞻性SRMPP研究，探索对SRMPP更适宜的治疗方案及时机。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 单怡俊：论文撰写、数据收集及整理、统计学分析；张育才：论文指导及修改；史婧奕，孙汀：数据收集及整理、统计学分析；崔云：研究设计、论文修改
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