2022, Vol. 31
重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者中膈肌功能障碍发生率高。入ICU的第1天64%的机械通气患者存在膈肌功能下降[1]，在长期机械通气患者80%存在膈肌功能障碍[2]。膈肌功能障碍将导致呼吸衰竭、肺部感染、排痰困难、肺不张等[3]，显著延长机械通气时间和ICU住院时间，同时增加困难脱机或延迟脱机发生率以及并发症如再插管、气管切开发生的风险[4-5]。机械通气是导致膈肌功能障碍主要原因之一，机械通气18 h即可出现膈肌萎缩[6]，膈肌功能随机械通气时间延长逐渐下降[7]。因此重症机械通气患者需要早期膈肌康复治疗。
膈肌起搏是膈肌功能障碍的治疗方法之一，其中体外膈肌起搏器（external diaphragm pacing, EDP）是通过体表应用功能性电刺激对患者膈神经的体表投射点进行电刺激，达到增强膈肌功能的目的，具有简便、安全、无创的优点[8]。目前膈肌起搏主要应用于慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、慢性心力衰竭、脑卒中以及脊髓损伤患者[9-10]，EDP在机械通气早期应用研究较少。本研究通过对入ICU机械通气患者早期行膈肌起搏治疗，行床旁膈肌超声观察膈肌功能，追踪患者机械通气时间、住院时间、撤机失败人数和死亡人数，评价早期EDP治疗对机械通气患者膈肌功能及临床预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2019年10月至2021年7月湖南省人民医院急诊ICU中进行有创机械通气的患者共47例。
1.1.1 入选标准湖南省人民医院急诊ICU中进行有创机械通气至少24 h的患者。
1.1.2 排除标准气胸或纵隔气肿；急性心肌炎、严重心律失常；神经肌肉疾病：包括重症肌无力、运动神经元疾病和先天性肌病；血流动力学不稳定[平均动脉压<60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)]或去甲肾上腺素>0.2 [μg/(kg·min）]；阵发性交感神经活动过度综合征；连枷胸；妊娠；安装有心脏起搏器或植入式除颤器；颈部放射治疗或颈部手术史。
1.1.3 分组将所有入组患者按照随机数字表法分为治疗组（n=23）和对照组（n=24）。本研究通过湖南省人民医院医学伦理委员会批准（审批号：2021-09）；所有治疗及检测均取得患者家属知情同意并签字。
1.2 研究方法对照组患者行临床常规治疗，治疗组在此基础上行EDP治疗（广州雪利昂生物科技有限公司，型号：HLO-GJ13A），EDP治疗从机械通气第3天开始，直至撤机。
1.2.1 机械通气治疗初始机械通气设置由呼吸治疗师根据患者病情设置，撤机时机械通气参数统一采取压力支持模式，设置支持压力：6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼气末正压: 5 cmH2O，吸入气氧体积分数：35%，均停用镇痛镇静药物。
1.2.2 EDP具体操作方法① 清洁皮肤。②连接导线、开机、强度归零。③黏贴电极片：小电极片放置于胸锁乳突肌外缘中、下1/3交界处（平环状软骨水平），大电极片放置于锁骨中线，第2肋间。设置参数（脉冲频率：40 Hz，起搏次数：9次/ min）。④刺激强度：从0单位逐渐增至患者能耐受的最大强度。清醒患者可以对强度作出回应；镇静患者则需根据面部表情、肢体动作、血压和心率来评估强度是否适宜。每次治疗时长为30 min，每日2次。
1.3 观察指标（1）记录入组时患者性别、年龄、吸烟与否、基础疾病、是否合并脓毒症、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、Richmond躁动镇静评分（the Richmond agitation sedation scale，RASS）、重症监护室疼痛观察工具法（critical care pain observation tool，CPOT）、基本生命体征包括心率、呼吸、平均动脉压、血气分析、临床药物及使用剂量（包括糖皮质激素、血管活性药物）、呼吸机模式及参数、血红蛋白、白蛋白指标；（2）治疗前床旁超声（美国索诺声公司床旁超声仪）检测右侧膈肌移动度、膈肌厚度，计算膈肌增厚分数[（吸气末膈肌厚度-呼气末膈肌厚度）/呼气末膈肌厚度×100%]；（3）撤机时自主呼吸试验（spontaneous breathing trial，SBT）30 min时检测右侧膈肌移动度、膈肌厚度及计算膈肌增厚分数；（4）追踪随访至出院后30 d，记录机械通气时间、撤机失败人数、住院时间、死亡人数。
撤机结局判定：耐受1 h SBT试验的患者由临床医师判断予以拔除气管插管，拔管后继续观察48 h，以下几种情况认为撤机失败：SBT失败，SBT成功拔管后48 h内再次有创或者无创机械通气，SBT后48 h内死亡。
1.4 统计学方法使用SPSS 26.0统计软件分析数据。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，两组比较采用曼-惠特尼检验；计数资料以例数表示，采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher's精确检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者入组时临床资料比较共纳入47例重症机械通气患者，两组患者在性别、年龄、吸烟、SOFA评分、基础疾病、是否合并脓毒症、RASS镇静程度评分、CPOT评分、PaCO2、氧合指数(PaO2/FiO2)、去甲肾上腺素、糖皮质激素、呼吸频率、心率、平均动脉压、血红蛋白、白蛋白、机械通气模式、峰压、呼气末正压、呼出潮气量差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。两组患者治疗前呼气末膈肌厚度、膈肌移动度、膈肌增厚分数差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
| 指标 | 治疗组（n=23） | 对照组（n=24） | t/χ2值 | P值 |
| 男性 | 11 | 17 | 2.581 | 0.108 |
| 年龄b | 55.86±15.67 | 59.95±14.93 | -0.916 | 0.365 |
| 吸烟 | 9 | 14 | 1.733 | 0.188 |
| SOFA 评分b | 7.82±3.21 | 8.41±2.90 | -0.662 | 0.512 |
| 基础疾病 | ||||
| 高血压 | 10 | 11 | 0.026 | 0.871 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 0 | 3 | 0.234a | |
| 糖尿病 | 6 | 4 | 0.187 | 0.655 |
| 心脏病 | 5 | 10 | 2.146 | 0.143 |
| 合并脓毒症 | 10 | 10 | 0.106 | 0.900 |
| RASS 评分c | -2（-3，0） | -1.5（-2.75，-0.25） | -0.589 | 0.556 |
| CPOT 评分c | 0（0，0） | 0（0，0） | -1.000 | 0.317 |
| PaCO2（mmHg）c | 38（34，43） | 41.5（35.5，46.75） | -1.662 | 0.097 |
| 氧合指数b | 157.79±71.45 | 165.75±76.71 | -0.368 | 0.715 |
| 去甲肾上腺素[μg/(kg·min）]c | 0.00（0.00，0.22） | 0.12（0.00，0.48） | -1.167 | 0.243 |
| 使用糖皮质激素（n） | 2 | 1 | 0.609a | |
| 呼吸频率（次/min）b | 20.83±4.92 | 21.38±4.94 | -0.381 | 0.705 |
| 心率（次/min）b | 92.60±17.47 | 90.04±15.88 | 0.527 | 0.600 |
| 平均动脉压（mmHg）b | 80.60±9.75 | 81.83±13.74 | -0.351 | 0.727 |
| 血红蛋白（g/L）b | 95.91±18.14 | 93.62±19.56 | 0.415 | 0.680 |
| 白蛋白（g/L）b | 34.34±7.87 | 32.15±5.16 | 1.131 | 0.264 |
| 控制性机械通气（n） | 20 | 18 | 0.461a | |
| 峰压（cmH2O）c | 20（16.3，23） | 21（18.25，32.75） | -1.045 | 0.296 |
| 呼气末正压（cmH2O）c | 5（5，8） | 5（5，8） | -0.236 | 0.813 |
| 呼出潮气量（mL）b | 406.21±59.37 | 429.66±51.77 | -1.445 | 0.155 |
| 注：SOFA：序贯器官衰竭评分；RASS：Richmond躁动镇静评分；CPOT：重症监护室疼痛观察工具法；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；aFisher's精确检验；b为x±s；c为M（Q1, Q3) | ||||
| 指标（治疗前） | 治疗组 | 对照组 | t值 | P值 |
| 呼气末膈肌厚度（cm, x±s） | 0.22±0.07 | 0.21±0.08 | 0.218 | 0.828 |
| 膈肌移动度（cm, x±s） | 1.20±0.48 | 1.25±0.45 | -0.363 | 0.718 |
| 膈肌增厚分数[%, M（Q1, Q3)] | 19（14，28） | 18（14.25，22） | -0.960 | 0.337 |
EDP治疗后，与对照组比较，治疗组患者膈肌厚度（cm）[（0.21±0.05）vs.（0.16±0.05），P＝0.001]、膈肌移动度（cm）[（1.38±0.37）vs.（1.11±0.48），P＝0.042]、膈肌增厚分数（%）[26（19，32）vs. 18.5（10.25，20），P＝0.001]均增加，差异有统计学意义。见表 3。
| 指标（撤机时） | 治疗组 | 对照组 | t值 | P值 |
| 呼气末膈肌厚度（cm, x±s） | 0.21±0.05 | 0.16±0.05 | 3.382 | 0.001 |
| 膈肌移动度（cm, x±s） | 1.38±0.37 | 1.11±0.48 | 2.091 | 0.042 |
| 膈肌增厚分数[%, M（Q1, Q3)] | 26（19，32） | 18.5（10.25，20） | -3.405 | 0.001 |
追踪随访30 d，与对照组相比，治疗组机械通气时间更短(d)[10（7，15）vs. 13（10.25，19）]，差异有统计学意义（P＝0.045），但撤机失败人数(例)[（7 vs. 9），P＝0.609]、住院时间（d）[22（15，30）vs. 24（17.25，34.25），P＝0.594]、死亡人数(例)[8 vs. 8，P＝0.917]，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
| 指标 | 治疗组 | 对照组 | t值 | P值 |
| 机械通气时间[d, M（Q1, Q3)] | 10（7，15） | 13（10.25，19） | -2.004 | 0.045 |
| 撤机失败人数（例） | 7 | 9 | 0.261 | 0.609 |
| 住院时间[d, M（Q1, Q3)] | 22（15，30） | 24（17.25，34.25） | -0.533 | 0.594 |
| 死亡人数（例） | 8 | 8 | 0.011 | 0.917 |
膈肌功能障碍是重症患者严重并发症，常导致脱机困难，与ICU获得性衰弱相关，Dres等[4]研究显示撤机时63%的患者存在膈肌功能障碍，34%存在四肢肌乏力，21%的患者两者同时存在。膈肌萎缩较四肢肌萎缩更为常见且严重[11]。机械通气是重症患者膈肌功能障碍重要原因，大多在机械通气24 h内出现膈肌功能下降，膈肌功能下降在机械通气第2~3天时最明显[7]。机械通气通过多种机制导致膈肌损伤，主要机制之一是膈肌的过度去负荷，即机械通气支持过度[12]、过高的呼气末正压[13]等导致膈肌废用性萎缩和膈肌无力。重症患者早期由于病情、机械通气使用及镇静等原因难以开展主动膈肌功能康复治疗，往往到困难脱机时才开始干预。
近年研究发现膈肌起搏通过电刺激膈神经促进膈肌收缩，使膈肌规律有效地收缩，可以预防和减少膈肌萎缩和损伤，提高膈肌肌力和耐力，是有效的被动膈肌训练方法。Reynolds等[14]的动物研究显示，机械通气早期经静脉膈神经刺激可以减缓呼吸机相关的膈肌厚度变薄、萎缩。但是这种植入式膈肌起搏器因其有创性，应用局限。目前国内大多使用无创的EDP，多项研究[15-17]证实EDP能改善膈肌功能、帮助困难脱机，研究及临床上大多在撤机后、困难撤机时开始启动膈肌起搏治疗。
基于膈肌功能下降在机械通气早期即已出现，本研究在机械通气早期，第3天启动EDP治疗。结果显示，EDP治疗后，撤机时治疗组患者膈肌厚度、膈肌移动度、膈肌增厚分数均高于对照组，机械通气时间较对照组更短, 说明经早期EDP治疗能改善机械通气患者的膈肌功能，缩短机械通气时间。李磊等[17]研究发现EDP能够有效增加ICU获得性衰弱患者的膈肌移动度、膈肌厚度, 与本研究结果一致。古菁等[18]对脑卒中机械通气患者行EDP治疗发现膈肌移动度增加，住院时间及ICU时间缩短。本研究治疗组患者在撤机失败人数、住院时间、死亡人数上与对照组之间差异无统计学意义，这可能与膈肌起搏治疗时长有关。膈肌康复需要的膈肌起搏治疗时间有待进一步研究。
本研究发现两组患者在机械通气第3天均存在膈肌功能减低，共26例（55%）患者存在膈肌增厚分数下降（膈肌增厚分数 < 20%）[19]，13例（28%）患者膈肌移动度下降（膈肌移动度小于1 cm）[19]，提示机械通气早期存在膈肌活动水平低下。Goligher等[20]研究通过超声连续1周评估机械通气患者膈肌功能，44%的患者存在膈肌厚度下降，41%的患者膈肌增厚分数下降，其中膈肌厚度下降在第4天最明显。Sklar等[21]在对有创机械通气超过24 h患者行膈肌电活动检查中，发现机械通气早期普遍存在（49%）膈肌电活动减低, 并且膈肌电活动与膈肌增厚分数强相关。早期膈肌活动低下与疾病早期需要大的呼吸支持力度[12-13]、深镇静、肌松药使用[22]等相关。本研究两组患者在呼吸机支持力度、镇静药物应用因素上差异无统计学意义，所有患者均未使用肌松药物。
膈肌超声是床旁实时评估膈肌功能的有效方法，主要内容包括膈肌移动度测量、膈肌厚度及膈肌增厚分数测量[23-24]，但也受自主呼吸驱动、呼吸机支持力度等[25-26]多重因素影响。Dubé等[27]研究发现机械通气支持下，膈肌增厚分数反应膈肌功能的效能较膈肌移动度及膈肌厚度更好。本研究联合监测3个膈肌超声指标能更准确的反应膈肌功能。
EDP的不良反应较少，目前相关报道[28]的不良反应包括局部皮肤红肿、电极片位置贴在颈动脉窦处致头晕、晕厥发生。本研究在治疗过程中未观察到不良反应发生。
本研究还存在一定不足：①样本量偏少，后期将扩大样本量开展进一步研究；②本研究对没有进行连续性膈肌超声评估，也将在后续的研究工作中完善；③本研究对象机械通气时间在1周以上，研究结果可能对于短时间机械通气患者不适用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 罗杰英：实验操作、论文撰写；毛淑贞：实验操作、数据收集及整理；晏锡泉曹彦：统计学分析；韩小彤樊麦英：研究设计、论文修改；文辉周玉成、周舟: 工作支持、指导。
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