2022, Vol. 31
2. 武汉大学人民医院急诊科，武汉 430060
生理状态下，器官间(如大脑、肺、心、肠和肝)和细胞间的串扰可协助宿主免疫、抗炎、保护组织、维持机体平衡。然而，在病理状态下，这种串扰可能会加剧炎症, 继而发生多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) [1]。近年来，脑肺轴参与大脑与肺的双向信息交流，受到了广泛的关注。越来越多的证据表明，严重的创伤性脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血和急性缺血性脑卒中会出现肺损伤；而急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、重症肺炎、呼吸衰竭等严重肺部疾病亦会加重神经炎症反应，导致脑损伤加重和神经功能恶化，预后不良[2]。可见，病理状态下，机体可通过脑-肺轴增加局部及全身的易损性。
心搏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome, PCAS)作为一种以缺血再灌注(ischemia/reperfusion, I/R) 损伤、氧化应激和多脏器功能障碍为特征的病理状态，涉及全身多脏器同时损伤，且相互串扰。其严重程度与心搏骤停(cardiac arrest, CA) 的持续时间和病因密切相关，是一类高致残和致死的疾病[3]。近年来研究表明，CA后脑缺血或免疫功能失调会引发呼吸机相关性肺损伤(ventilatorassociated lung injury, VALI)、呼吸机相关性肺炎(ventilatorassociated pneumonia, VAP)、ARDS和神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE) [4]。据统计，43% 的院外心搏骤停(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) 和48% 的院内心搏骤停患者患有肺炎，分别占其总感染灶的75% 和62%[5]。ARDS作为PCAS的常见并发症，与较高的住院病死率和较差的神经功能评分相关[6]。因此，推测PCAS期间，脑-肺轴功能失调可能是导致患者预后恶化的重要机制之一。
本文从PCAS期间的脑肺轴概述、脑肺轴病理生理机制和靶向脑-肺轴的治疗等方面展开，旨在为进一步探索脑肺轴在PCAS中的作用机制、开辟转化治疗提供参考。
1 PCAS期间的脑肺轴概述PCAS期间脑肺轴的病理生理机制涉及神经内分泌轴、自主循环恢复后神经呼吸驱动增加、机械通气相关肺损伤、损伤相关分子模式以及脑自动调节功能和微循环功能失调等。目前着重研究的神经内分泌轴包括下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴、交感神经- 肾上腺髓质(sympathetic-adrenal-medullary, SAM)轴、副交感神经(迷走神经)。
Yang等[7] 研究发现，自主循环恢复(return of spontaneous circulation, ROSC)后，神经呼吸驱动(neural respiratory drive, NRD)、吸气肌做功、肌肉能量消耗和通气量均增加，但NRD效率降低。即此时产生相同水平的通气需要更高的NRD和更多的吸气肌做功。此外，随着ROSC, 濒死的脑细胞和肠道分别将损伤相关的分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)和病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)释放到循环中，通过脑静脉回流或间接通过颈淋巴通道输送中枢神经系统(central nervous system, CNS) DAMPs至肺。一方面，诱导内皮细胞活化，增加毛细血管通透性，促进肺部炎症反应；另一方面，通过激活Toll样受体并促进细胞因子和趋化因子的产生，驱动局部先天免疫活化和循环免疫细胞募集，触发急性肺部和全身性免疫反应，继而加重气体交换障碍，对重要脏器包括脑的灌注和代谢产生不利影响。
2 PCAS期间的脑-肺轴：从脑到肺CA后多形核白细胞(polymorphnuclear, PMN)在脑、肺和其他非缺血性组织中的累积、活化，诱导肺间质水肿和肺损伤[8]。此外，颅内高压会增加肺通气不良区域的血管外肺水，并可能直接增强肺部炎症。PCAS期间，受到广泛关注的脑-肺轴病理生理机制有3种，即交感神经激活理论、迷走神经激活理论和双重打击理论[9]。
2.1 交感神经激活理论“交感神经激活”理论是一种被广泛接受的、用于解释NPE病理生理机制的理论[10]。Verein等[11] 描述了17例缺血性脑卒中患者在发病后第5天至第7天间的NPE演变情况，发现听觉诱发电位(auditory-evoked potentials)参数与血管外肺水之间存在相关性。这意味着缺血性脑干损伤在肺毛细血管通透性增加和血管外肺水升高方面起着重要作用。神经炎症对下丘脑后部、腹侧延髓(包括A1儿茶酚胺能组神经元)和背侧延髓(包括孤束核、网状内侧核和背侧运动神经迷走核)的影响被认为是交感神经兴奋介导儿茶酚胺激增、继发NPE的基础[11]。
PCAS期间，全脑I/R损伤会导致颅内压(intracranial pressure, ICP) 急剧升高，脑血流(cerebral blood flow, CBF)减少，造成下丘脑功能紊乱，解除了对视前核水平和下丘脑尾部“水肿中枢”的抑制，引起交感神经过度兴奋，大量儿茶酚胺释放到体循环，全身血管强烈收缩，大量血液迅速由阻力较高的体循环转移到阻力较低的肺循环，引起肺静脉高压，肺毛细血管压亦随之升高，跨肺毛细血管Starling力不平衡，导致渗出性肺水肿的发展和肺泡毛细血管屏障的损害，继而富含蛋白质的液体由血管渗入至肺间质和肺泡内，即进展为NPE[12]。研究还发现，给予抗交感神经治疗可减轻NPE，降低微血管压力[13]，肺血管α肾上腺素能受体失活亦可抑制NPE的发生[14]。由此可见，交感神经的激活是产生肺高压及肺水肿的基本因素，而肺循环超载和肺血管收缩是NPE发生的重要机制，而给予交感神经阻断剂和肾上腺素α受体阻断剂可降低或避免NPE的发生。
2.2 迷走神经激活理论近年来研究发现，支配远端气道和肺泡的迷走神经感觉神经末梢一旦受到病原体或炎性细胞因子的刺激，可通过C传入纤维作用于脑干孤束核的信息集成中心，然后通过迷走神经传出支作用于α 7(亚基)烟碱样乙酰胆碱受体(α 7 nicotinic acetylcholine receptor, α 7nAChR)，释放乙酰胆碱或神经肽来调控肺上皮细胞、肺巨噬细胞、PMN等[15]。乙酰胆碱作用于巨噬细胞上的α 7nAChR可抑制促炎细胞因子的释放，即胆碱能抗炎途径。胆碱能抗炎途径被认为是一种保护机制，可防止潜在的对免疫系统有害的过度激活，抑制感染引起的组织损伤。有研究发现，作用于中枢的毒蕈碱激动剂(如CNI-1493)可通过刺激迷走神经来抑制外周炎症反应；而迷走神经切断术可使得这种作用消失，证明迷走神经是中枢胆碱能抗炎通路的重要传出通路[16]。
Duan等[17] 的迷走神经与CA研究表明，在CA/ROSC后20 min内，给予1 mA、1 ms和10 Hz刺激颈迷走神经，可显著增加CBF，降低心率，并提高复苏成功率。已知CA后脑自动调节功能受损，复苏后脑灌注阶段包括早期充血，其次是低灌注，最后恢复正常血流或长期充血。在微循环水平，CA后CBF不规则，有无血流、低血流和血流增加的区域。因此，CA后CBF失调促进了缺血缺氧性脑病的发展。他们的研究结果进一步支持CA/ROSC后发生了自主神经系统失衡，并且在CA/ROSC之后适度刺激迷走神经可增加CBF[17]。已知自主神经系统可通过神经递质来调节血管壁收缩性和张力，如乙酰胆碱、降钙素基因相关肽和内皮来源的一氧化氮可以介导血管舒张。
最近Engel等[18] 的研究结论与之前不同，其数据明确表明，抑制外周迷走神经的作用对中风后感染相关并发症是有益的，而对胆碱能通路的额外刺激可能会加剧危及生命的细菌感染风险。综合上述研究表明虽然在局部和全身炎症反应期间，胆碱能抗炎机制的激活可能是一种保护性反馈机制，以限制明显炎症的潜在有害影响，但在没有炎症刺激的情况下，CNS损伤诱导的迷走神经-胆碱能抗炎途径激活可能在急性CNS损伤后不适当地抑制一线抗菌反应并增加感染并发症的易感性。但是在CA/ROSC之后适度刺激迷走神经可增加CBF。因此，神经免疫调节治疗策略必须考虑在逆转CA诱导的免疫抑制和保持其神经保护作用之间取得平衡。
2.3 双重打击理论OHCA患者遭受缺氧缺血性脑损伤，大致可分为两个阶段，即原发性损伤和继发性损伤，分别发生在CA和ROSC之后。抢救CA的过程中以肺脏最容易受累。据报道，胸外按压过程中肋骨骨折为13%~97%，胸骨骨折为1%~43%，这可能会引起肺挫伤，继而导致肺适应急性损伤的能力降低[19]。此外，机械通气(mechanical ventilation，MV)不仅容易导致肺脏气压性损伤、容量性损伤和肺不张，还可通过增加胸内压和干扰正常的淋巴流出而导致肺水肿和气体交换障碍加重[20]。可见，在“第一击”中肺脏受到缺血、胸外按压和MV等因素的影响。在生理状态下，肺脏可有效抵御有毒有害物质的侵入，然而，遭受“第一击”后，肺的内源性抗氧化作用与PMN介导的促氧化应激信号之间动态平衡被打破，不仅不能限制和清除PMN，反而成为PMN的启动部位。
ROSC初期，颅内基质细胞/星型胶质细胞、颅内单核巨噬细胞/小胶质细胞经历I/R损伤会被激活。星形胶质细胞糖原是周围神经元的基本能量储备。星形胶质细胞缺血可在A1型(毒性)和A2型(保护性)间转化。Guo等[21] 的体内体外实验表明，星型胶质细胞I/R损伤后，糖原动员会导致A1型星形胶质细胞减少，A2型星形胶质细胞增多，且通过戊糖磷酸途径(pentose phosphate pathway, PPP)增强NADPH和谷胱甘肽的产生，降低活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生。而ROS水平的降低可抑制NF-κB和STAT3的激活，这是星形胶质细胞糖原动员诱导神经保护的关键途径[21]。小胶质细胞缺血可在M1型(促炎)和M2型(抗炎)间转化。M1表型的小胶质细胞产生多种促炎因子，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等。这些促炎因子和趋化因子作用于额叶皮层(frontal premotor cortex, fpm CTX)、下丘脑、垂体和脑干等CNS中负责调控外周免疫系统的处理器。CNS主要通过HPA轴、SAM轴和副交感神经传递信号调节免疫系统。HPA轴、SAM轴和迷走神经激活，释放入血的终产物分别是糖皮质激素(glucocorticoid hormones, GCS)，儿茶酚胺(catecholamines, CAS)和α-7烟碱乙酰胆碱[18, 22]。这三个神经内分泌轴在细胞免疫和体液免疫中发挥重要作用，因此也称为神经免疫调节轴。目前，神经免疫调节的研究主要集中在缺血性卒中[23]、脊柱损伤[24]、创伤性脑损伤[25] 等疾病。Courties等[26] 报道缺血性脑卒中通过SAM轴发放神经递质，引起骨髓中去甲肾上腺素水平升高，交感神经纤维中的酪氨酸羟化酶水平升高，推动中性粒细胞和单核巨噬细胞前体发育并释放入血。而HPA轴显著抑制骨髓B淋巴细胞发育。Zhao等[27] 研究证实了CA/CPR激动HPA轴，CA后血清皮质酮水平显著升高会出现急性继发性肾上腺功能不全，使得肺脏抗菌防御功能下降，出现病原体感染，即“第二次打击”。
3 PCAS期间的肺-脑轴：从肺到脑有研究表明，约一半的CA患者在ROSC后的12 h内血清内毒素水平呈中高水平升高，继而出现内皮功能障碍、凝血功能障碍和多器官衰竭，类似于感染性休克[28]。这可能是由于CA/CPR致肠黏膜受损，肠黏膜通透性增加，细菌发生易位，释放PAMP和经大脑释放的DAMP到达肺，诱导内皮激活，增加毛细血管通透性并提高肺部炎症水平[8]。当肺部炎症反应失控时，PMN和炎症介质穿过BBB和其他黏膜屏障导致神经炎症加重[8]。有研究发现，OHCA并发ARDS的患者神经功能完全恢复的可能性极低[6]。并且文中提及，肺顺应性越高，吸气压力和平台压越低，其神经系统预后越好[29]。因此，可以推测既往肺部疾病、气管插管机械通气后所致的气压伤和(或)高氧暴露、肺内皮调节PMN启动等可进一步影响CA后的神经功能恢复。因此要充分理解CA后从肺到脑的病理生理机制，除了肺部本身病变外，还需关注MV这一重要要素[30]。
尽管MV是PCAS患者最常用的生命支持策略之一，但它可能会加重脑损伤[31]。越来越多的证据表明，PCAS期间，如呼吸机参数设置不当，肺可以通过其机械感受器“感知” MV的机械刺激，经迷走神经传入脑室周围器官，诱导大量促炎细胞因子释放，导致神经元凋亡；过度通气的肺还会释放大量的IL-6，穿过BBB，引发神经炎症，导致大脑局部CBF和氧合发生改变，ICP增加，脑损伤加重，而肺保护性通气策略可减轻肺外器官的功能障碍[32]。此外，MV所致的高氧暴露会促进ROS的过度产生，诱导脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤和神经功能障碍[33]。简而言之，PCAS期间肺-脑轴的病理生理机制包括肺损伤介导的神经炎症和不恰当地MV加重脑损伤。
4 靶向PCAS期间脑肺轴的应用及前景美国心脏协会和欧洲心脏病协会建议对ROSC后的任何初始节律、持续昏迷的CA成人实施目标温度管理(targeted temperature management, TTM) [34]，除此之外，目前尚无更好的方法改善PCAS预后。脑-肺轴作为治疗CA的一个新靶点，着眼于调节反馈回路以及关键的神经免疫调节轴，有可能对失控的炎症级联反应产生作用。
4.1 通气策略关于潮气量(tidal volumes, Vt)，Beitler等[31] 的研究表明，OHCA患者在ROSC后的前48 h内接受较低Vt(≤ 6 mL/kg)的机械通气与良好的神经认知结局独立相关。这与Moskowitz等[35] 的结果是一致的。其可能原因为低Vt通气策略可通过调控肺-脑轴来减轻全身炎症和(或)使得血氧或二氧化碳张力朝着有利的方向发展。
关于呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)水平：Sutherasan等[36] 研究表明较高的Vt、较高的平台压和较低的PEEP是ROSC后并发ARDS或获得性肺炎的独立危险因素。因此，呼吸机设置应考虑其潜在的脑血管不良影响，如通气与颅内循环、脑自动调节储备和脑顺应性之间相互作用，以避免高ICP和CBF减少的发生[37]。近年来的研究表明，全液体通气(total liquid ventilation, TLV)作为一种先用全氟化碳填充肺部，然后使用专用的液体呼吸机进行潮汐通气的新策略，具有超快冷却的特性，可显著降低VALI的发生率[38]。低温TLV可通过直接抑制PCAS期间过度激活的先天免疫反应和IL-6的早期释放来抑制ROS的产生，改善CBF障碍和BBB通透性，继而抑制急性神经炎症反应[39]。
4.2 药物治疗 4.2.1 药物目前，靶向CA后脑-肺轴，潜在的治疗方案除了常规的抗感染药物，还包括作用于炎症反应中枢的传感器以及免疫调节因子[12]。介导炎症反应的中枢传感器：(1) 环氧合酶抑制剂、非甾体类消炎镇痛药、IL-1R拮抗剂；(2) β 2-肾上腺素受体拮抗剂、α-7(亚基)烟碱样乙酰胆碱受体拮抗剂；(3)微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1) 抑制剂。免疫调节因子：(1)干扰素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、免疫球蛋白；(2)胸腺模拟药物(例如胸腺五肽)；(3)葡聚糖(酵母聚糖的活性成分)。
其他处于探索阶段的新靶点，如上调超氧化物歧化酶3(superoxide dismutase 3, SOD3)和抑制IL-6R的表达。有研究表明，SOD3作为一种胞外抗氧化剂选择性表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞，可限制ROS积累、PMN的活化、促炎因子的产生和血管内皮上的黏附分子表达，继而对肺和脑起保护作用[40]。IL-6作为一种公认的通过肺脑轴引发呼吸机相关肺和神经损伤的炎症信号，其全身阻断治疗策略(抗IL-6或IL-6R)仍存在争议[41]。这可能是由于IL-6缺乏会增加感染、高血压或超敏反应的风险。
4.2.2 给药途径BBB作为血液和脑组织之间的生理性屏障，会使得大部分药物难以进入脑组织发挥药效。因此，治疗PCAS有可能需要采用非常规的给药途径。研究证明鼻腔内给药是啮齿动物疾病模型中递送抗炎和神经保护剂的有效方法。鼻腔内途径绕过了针对嗅觉和三叉神经通路的血脑屏障，在相对较短的时间内实现向CNS递送[42]。抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC)鼻腔内给药，已经证实在新生儿缺血缺氧模型中可产生神经保护作用并减少神经炎性反应[43]。肽和小分子化合物(例如Orexin, 食欲素)的鼻腔内给药可通过增强CA大鼠脑电图中γ波活动来促进神经系统功能恢复[44]。
此外，吸入气体(一氧化氮、氢气、氙气和氩气等惰性气体)治疗亦显示出对CNS抗炎和神经保护的作用[45]。这可能是通过调控肺-脑轴，限制早期缺血性神经变性和神经炎症，以及限制CNS中DAMPs的脱落和继发全身系统性炎症来减轻对CNS再灌注的影响。目前，吸入气体治疗联合TTM在PCAS动物和患者中的神经保护作用受到广泛的关注。尽管吸入治疗的最佳作用时间、浓度、治疗窗口及确切的分子机制尚待进一步明确，但其对于CA后气管插管的MV患者来说可能是一种容易联合进行的辅助治疗策略[46]。
4.2.3 新型纳米材料的应用纳米粒子(nanoparticles，NPs)可作为神经细胞生长的支架，装载具有药物或生物活性分子，通过识别过度表达在活化巨噬细胞或内皮细胞表面上的分子，或通过增强血管通透性，甚至通过仿生学，靶向递送至脑损伤病灶，产生针对性、可控和持续的生物学效应，已成为当前治疗脑I/R损伤的研究热点[47]。Huang等[48] 利用人血清蛋白修饰抗氧化纳米颗粒Mn3O4得到了一种新型复合纳米药物HSA-Mn3O4，它可通过清除神经元I/R损伤时产生的大量ROS和促进细胞内源性抗氧化物酶SOD2的表达和活化来减轻内质网应激和氧化应激，继而发挥神经保护作用。Luo等[49] 合成了一种仿生智能纳米药物RAPA@BMHOP，可靶向CXCR4/SDF-1轴递送、“按需”释放雷帕霉素至脑I/R损伤部位，其降解产物能有效地清除过量的ROS，继而有效减轻了局部损伤和炎症反应。NPs作为一种药物递送载体，可能在PCAS期间靶向脑- 肺轴，具有较广阔的应用前景。
5 结语PCAS作为一种难治性急危重症，涉及脑和肺同时受损，且以非常复杂的方式相互串扰。在病理生理方面，医源性损伤和神经源性损伤同时改变脑和肺的功能，并促进炎症免疫相关的脑-肺串扰。在治疗策略方面，靶向CA后脑- 肺轴，潜在的治疗方案除了常规的抗感染药物，还包括作用于炎症反应中枢传感器的药物以及免疫调节因子。在给药方式方面，除了传统的静脉给药和口服给药外，鼻腔内给药、气体吸入治疗及新型纳米材料有可能在PCAS期间靶向脑-肺轴，产生更具前景的治疗效果。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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