2022, Vol. 31
2. 江苏省中医药研究院，南京 210000
2. Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, Jiangsu, China
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）伴随的全身系统性炎症反应导致容量渗漏至第三间隙，引起低灌和器官衰竭[1]。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）作为AP的常见并发症，它的发生与AP患者住院病死率升高相关[2]。因此，初始充分的液体复苏是维持血管内容量、增加组织器官灌注的重要治疗措施。尿量被广泛看作是评价肾脏和全身灌注的重要标志，教科书和指南推荐根据尿量来指导液体治疗，急性胰腺炎指南推荐液体复苏的目标尿量应大于0.5~1.0 mL/（kg·h）[3]，但是这个阈值并无临床证据支持[4]，可能原因是少尿通常被定义为小于0.5 mL/（kg·h），而大于这个最低值被认为对肾脏是安全的。因此，确定最佳尿量阈值有助于优化胰腺炎的液体管理，笔者根据AP患者是否发生AKI进行分组，分析两组之间尿量的差异，确定尿量阈值来预测AKI的发生，以此来指导AP患者的液体治疗。
1 资料与方法 1.1 数据选择数据来自于美国重症监护医学信息数据库Ⅳ（medical information mart for intensive care Ⅳ, MIMIC-Ⅳ）的数据库(Version 1.4)[5]，该数据库包括2013年至2019年在贝斯以色列女执事医疗中心住院患者的临床数据。纳入所有诊断“急性胰腺炎”的患者，纳入标准：①首次入住ICU的患者；②年龄＞18岁；③住ICU时间≥2 d；④有完整的2 d液体入量、尿量记录。排除标准：①缺失体重指标；②慢性胰腺炎；③既往有肾功能不全病史；④第1天肾脏替代治疗的患者。MIMIC-Ⅳ数据库通过国外伦理审核，作者已经获得麻省理工学院机构审查委员会的批准和使用权限（ID号：9754972），因是基于国外数据库的回顾性研究，不需要伦理审批和知情同意书。
1.2 研究分组根据患者入科后7 d内是否发生AKI（AKI within 7 days，7-AKI）分为7-AKI组和非7-AKI组。根据KDIGO指南进行AKI的诊断[6]：1.血肌酐值较基线水平上升1.5~1.9倍或升高≥0.3 mg/dL；2.持续6 h以上尿量＜0.5 mL/（kg·h），符合以上任意一项可诊断为AKI。文章仅诊断AP患者是否发生AKI，不对AKI严重程度进行分级。
1.3 临床信息提取从数据库中提取患者的临床信息：年龄，性别，体重，charlson comorbidity index（CCI），sequential organ failure assessment（SOFA）[7]，simplified acute physiology scoreⅡ（SAPS Ⅱ），合并症（心力衰竭，慢性肺部疾病，肝脏疾病，脑血管疾病，糖尿病，高血压，肥胖），白细胞，血红蛋白，血小板，尿素氮，肌酐，白蛋白，钾，钠，氯，pH值，动脉血氧分压，乳酸，体温，心率，呼吸频率，平均动脉压，24 h入量，48 h入量，24 h尿率[24 hour urine output·kg-1·24 hour-1, 24-UR mL/（kg·h）），48 h尿率（48 hour urine output·kg-1·48 h-1, 48-UR mL/（kg·h）]，住院时间，住ICU时间，死亡时间，第1天是否行肾脏替代、血管活性药物和机械通气治疗，7-AKI。所有临床指标均取首次测量值。
1.4 统计学方法采用R（版本4.1.1）软件进行统计分析。利用Kolmogorov-Smirnov检验来评估变量是否属于正态分布，正态分布变量以以均数±标准差(x±s)表示，非正态分布变量以中位数（四分位数）[M(Q1，Q3)]表达，组间比较通过成组t检验或Wilcoxon秩和检验。分类变量采用百分比表达，组间通过χ2检验比较。采用受试工作者曲线（receiver operator characteristic curve, ROC）评价24-UR和48-UR对7-AKI的预测价值，通过单因素逻辑回归和多因素逻辑回归分析确定7-AKI的危险因素，绘制Kaplan-Meier（KM）生存曲线评价24-UR和48-UR对住院死亡的影响并通过log-rank法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床基本特征共提取出713名AP患者，根据是否发生7-AKI分为两组（表 1），发现两组的性别组成、糖尿病、慢性肺部疾病、脑血管疾病、高血压、血红蛋白、血小板、钠、钾、氯、心率、呼吸频率、动脉血氧分压差异无统计学意义。7-AKI组年龄、体重、SAPSⅡ、SOFA、CCI、心力衰竭、肝脏疾病、肥胖、白细胞、尿素氮、肌酐、乳酸、第1天血管活性药物使用、第1天机械通气使用、24 h入量和48 h入量均显著高于非7-AKI组（P＜0.05）；7-AKI组白蛋白、体温、平均动脉压、pH值、24-UR和48-UR均显著低于非7-AKI组（P＜0.05）。
| 指标 | 非7-AKI | 7-AKI | P值 |
| 例数（n） | 192 | 521 | |
| 性别（男）(n，%) | 110 (57.3) | 301 (57.8) | 0.976 |
| 年龄 | 52.50 [42.75, 64.00] | 60.00 [48.00, 72.00] | < 0.001 |
| 体重（kg） | 75.00 [66.00, 85.00] | 84.00 [71.00, 103.00] | < 0.001 |
| SAPSⅡ | 28.00 [20.75, 36.00] | 38.00 [29.00, 46.00] | < 0.001 |
| CCI | 3.00 [2.00, 5.00] | 5.00 [3.00, 6.00] | < 0.001 |
| SOFA | 4.00 [2.00, 6.00] | 7.00 [4.00, 10.00] | < 0.001 |
| 糖尿病(n，%) | 50 (26.0) | 154 (29.6) | 0.407 |
| 心力衰竭(n，%) | 20 (10.4) | 116 (22.3) | 0.001 |
| 慢性肺部疾病(n，%) | 37 (19.3) | 126 (24.2) | 0.199 |
| 肝脏疾病(n，%) | 44 (22.9) | 165 (31.7) | 0.029 |
| 脑血管疾病(n，%) | 11 (5.7) | 46 (8.8) | 0.231 |
| 高血压(n，%) | 100 (52.1) | 289 (55.5) | 0.471 |
| 肥胖(n，%) | 14 (7.3) | 77 (14.8) | 0.011 |
| 白细胞（×109/L） | 11.50 [7.40, 16.05] | 12.60 [8.88, 18.62] | 0.009 |
| 血红蛋白（g/dL） | 11.20 [9.50, 12.70] | 10.80 [9.10, 12.80] | 0.387 |
| 血小板（×109/L） | 200.50 [138.25, 310.50] | 208.00 [138.00, 324.00] | 0.73 |
| 白蛋白（g/L） | 33.00 [28.00, 39.00] | 29.00 [24.00, 35.00] | < 0.001 |
| 尿素氮（mg/dL） | 16.00 [9.00, 26.75] | 18.00 [12.00, 30.00] | 0.002 |
| 肌酐（mg/dL） | 0.80 [0.60, 1.20] | 0.90 [0.70, 1.40] | 0.003 |
| 钠（mmol/L） | 138.00 [135.00, 141.00] | 138.00 [135.00, 141.00] | 0.711 |
| 钾（mmol/L） | 4.00 [3.60, 4.50] | 4.10 [3.60, 4.60] | 0.484 |
| 氯（mmol/L） | 103.00 [98.25, 107.00] | 103.00 [99.00, 108.00] | 0.779 |
| 体温（℃） | 36.89 [36.56, 37.52] | 36.83 [36.44, 37.28] | 0.042 |
| 心率（次/min） | 104.00 [87.75, 120.25] | 101.00 [87.00, 116.00] | 0.328 |
| 呼吸频率（次/min） | 21.00 [17.00, 25.00] | 21.00 [17.00, 26.00] | 0.65 |
| 平均动脉压（mmHg） | 89.00 [76.00, 99.00] | 85.00 [72.00, 96.00] | 0.011 |
| 乳酸（mmol/L） | 1.60 [1.20, 2.50] | 2.30 [1.50, 4.10] | < 0.001 |
| pH值 | 7.37 [7.28, 7.42] | 7.33 [7.23, 7.40] | 0.006 |
| 动脉氧分压（mmHg） | 78.00 [61.50, 105.00] | 77.00 [61.00, 100.00] | 0.882 |
| 第1天血管活性药物使用(n，%) | 32 (16.7) | 202 (38.8) | < 0.001 |
| 第1天机械通气使用(n，%) | 57 (29.7) | 278 (53.4) | < 0.001 |
| 24 h入量（mL） | 3540.50 [2153.75, 5241.25] | 3983.00[2421.00, 5861.00] | 0.041 |
| 48 h入量（mL） | 6112.50 [3655.25, 8173.25] | 6687.00[4224.00, 10191.00] | 0.009 |
| 24-UR[mL/（kg·h）] | 1.25 [0.89, 1.80] | 0.70 [0.45, 1.07] | < 0.001 |
| 48-UR[mL/（kg·h）] | 1.39 [1.01, 1.82] | 0.73 [0.51, 1.11] | < 0.001 |
24-UR预测7-AKI的最佳截断值是0.795 mL/（kg·h），ROC曲线下面积（area under ROC curve, AUC）为0.76。48-UR预测7-AKI的最佳截断值是0.975 mL/（kg·h），AUC为0.78。两者在预测AP患者7-AKI发生差异无统计学意义（Delong-test，P=0.056），见图 1。
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| ROC曲线为受试工作者特征曲线，AUC为ROC曲线下面积 图 1 24-UR和48-UR预测7-AKI的ROC曲线 Fig 1 The ROC curve of 24-UR and 48-UR predicting 7-AKI |
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将表 1中P＜0.05的变量纳入单因素逻辑回归分析，根据分析结果，再次将P＜0.05的变量纳入多因素逻辑回归分析，结果显示，24-UR≤0.795 mL/（kg·h）是AP患者7-AKI发生的危险因素（OR：4.22，95%CI：1.5~11.85，P=0.006），同样，48-UR≤0.975 mL/（kg·h）的也是AP患者7-AKI发生的危险因素（OR：3.75，95%CI：1.45~9.72，P=0.007），见表 2。
| 指标 | 单因素逻辑回归 | 多因素逻辑回归 | ||||
| OR值 | 95%CI | P值 | OR值 | 95%CI | P值 | |
| 年龄 | 1.02 | 1.01~1.03 | < 0.001 | 1 | 0.96~1.03 | 0.776 |
| 体重 | 1.02 | 1.01~1.03 | < 0.001 | 1.01 | 1~1.03 | 0.131 |
| SAPSⅡ | 1.06 | 1.04~1.07 | < 0.001 | 1 | 0.96~1.05 | 0.863 |
| CCI | 1.15 | 1.08~1.23 | < 0.001 | 1.04 | 0.84~1.29 | 0.707 |
| SOFA | 1.2 | 1.14~1.27 | < 0.001 | 1.09 | 0.94~1.26 | 0.249 |
| 心力衰竭 | 2.46 | 1.48~4.09 | < 0.001 | 2.69 | 0.76~9.54 | 0.125 |
| 肝脏疾病 | 1.56 | 1.06~2.29 | 0.02 | 0.78 | 0.3~2 | 0.6 |
| 肥胖 | 2.2 | 1.22~4 | 0.01 | 2.24 | 0.49~10.27 | 0.299 |
| 白细胞 | 1.03 | 1.01~1.05 | 0.01 | 1 | 0.95~1.04 | 0.942 |
| 白蛋白 | 0.92 | 0.89~0.95 | < 0.001 | 0.92 | 0.87~0.97 | 0.003 |
| 尿素氮 | 1.01 | 1~1.02 | 0.1 | 1 | 0.98~1.02 | 0.844 |
| 肌酐 | 1.07 | 0.91~1.27 | 0.42 | |||
| 体温 | 0.78 | 0.65~0.94 | 0.01 | 0.75 | 0.52~1.09 | 0.128 |
| 平均动脉压 | 0.99 | 0.98~1 | 0.05 | |||
| 乳酸 | 1.33 | 1.15~1.54 | < 0.001 | 1.63 | 1.21~2.2 | 0.001 |
| pH值 | 0.11 | 0.02~0.69 | 0.02 | 9.96 | 0.2~495.96 | 0.249 |
| 第1天血管活性药物使用 | 3.17 | 2.08~4.81 | < 0.001 | 0.95 | 0.36~2.52 | 0.924 |
| 第1天机械通气使用 | 2.71 | 1.9~3.86 | < 0.001 | 1.54 | 0.63~3.79 | 0.347 |
| 24 h入量 | 1 | 1~1 | 0.01 | 1 | 1~1 | 0.062 |
| 48 h入量 | 1 | 1~1 | < 0.001 | 1 | 1~1 | 0.145 |
| 24-UR＞0.795a | 1 | |||||
| 24-UR≤0.795 | 7.62 | 4.98~11.68 | < 0.001 | 4.22 | 1.5~11.85 | 0.006 |
| 48-UR＞0.975a | 1 | |||||
| 48-UR≤0.975 | 7.66 | 5.21~11.25 | < 0.001 | 3.75 | 1.45~9.72 | 0.007 |
| 注：a作为参考 | ||||||
根据24-UR最佳截断点分为高24-UR组（24UR＞0.795 mL/（kg·h）和低24-UR组[24UR≤0.795 mL/（kg·h）]，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，高24-UR组住院生存率高于低24-UR组，差异有统计学意义（log-rank检验：P=0.014）。根据48-UR最佳截断点分为高48-UR组[48-UR＞0.975 mL/（kg·h）]和低48-UR组[48-UR≤0.975 mL/（kg·h）]，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，高48-UR组住院生存率与低48-UR组差异无统计学意义（log-rank检验：P=0.12）。见图 2，3。
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| 图 2 不同24-UR水平AP患者住院Kaplan-Meier生存曲线 Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of AP patients with different level of 24-UR |
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| 图 3 不同48-UR水平AP患者住院Kaplan-Meier生存曲线 Fig 3 Kaplan-Meier survival curve of AP patients with different level of 48-UR |
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尿量是急性胰腺炎液体复苏时评估液体反应性的重要依据之一[8]，但范围过于宽泛，而以高尿量为目标的补液往往会继发液体过负荷[9]，需要明确的尿量界值优化液体治疗。AKI是AP的常见并发症之一，约70%的AP患者合并有AKI[10]，与本研究基本相符。国内外的研究显示，液体过负荷是AP患者AKI发生的危险因素，增加了肾脏替代治疗的风险，影响患者预后[11-12]。在这项包含713名AP患者的研究中，笔者根据AP患者7 d内是否发生AKI进行分组，通过ROC曲线分析AP患者24-UR和48-UR对AKI发生的预测价值，并通过单因素和多因素回归分析，确定24-UR和48-UR是AP患者7-AKI的独立危险因素，以此绘制KM生存曲线，显示24-UR与AP患者住院病死率具有相关性，差异有统计学意义，首次发现24-UR＞0.795 mL/（kg·h）与AP患者住院病死率下降具有相关性，对临床指导AP患者早期液体治疗具有重要价值。
AP患者的预后与早期液体复苏密切相关，24 h内积极液体治疗能够降低AP的病死率，指南推荐初始200~500 mL/h的液体治疗速度，同时对红细胞压积、尿素氮和尿量等指标的动态监测评估液体治疗的反应性[13]，防止液体过负荷继发的肺水肿、腹内压升高和肾损伤，从而延长住院时间，增加病死率[14]。Jin等[15]进行的一项前瞻性性研究中，以平均动脉压（＞65 mmHg）和尿量（＞0.5 mL/（kg·h）作为衡量液体反应性指标，寻找AP患者液体复苏时血清标志物（红细胞压积、尿素氮）和液体反应性的联系，但两者之间并未呈现相关性，究其原因，血清标志物的产生与排出与液体治疗并无直接相关性，指标的变化是因为液体复苏稀释后的间接结果，监测心率、血压或尿量的动态变化或许是评估液体反应性更加有效的措施。
本研究中7-AKI组患者疾病严重度高于非7-AKI组，经过多因素回归分析校正后，乳酸、白蛋白、24-UR和48-UR是7-AKI发生的独立危险因素。乳酸作为反映器官灌注的重要指标，乳酸的升高一定程度上反映脏器组织循环的灌注不足，是重症患者AKI发生危险因素[16]。7-AKI组白蛋白下降明显，这与AP的病理生理机制相符[17]，多因素回归显示白蛋白与7-AKI发生下降具有相关性，但目前并未有前瞻性研究证实白蛋白的输注能够改善AP患者的预后。
本文存在一定的局限性：①基于数据库的回顾性研究，无法避免观察性研究的缺陷[18]；②虽然SOFA和SAPS Ⅱ评分对AP患者疾病严重程度有评估价值，但未能提取AP特有的Ranson、BISAP等评分对其严重程度分层[19]。未来需要前瞻性临床研究进一步验证其效能。综上，24UR＞0.795 mL/（kg·h）与AP患者住院病死率下降具有相关性，能够指导AP患者的早期液体治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者个人贡献声明 张云、黄小菲、秦凤霞、倪海滨：选题及设计；张云：数据、撰文；张云、宁巧、王佳：数据分析；倪海滨：文章审阅修改
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