院外心搏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）已成为一个全球性的健康问题，全世界每年有25万至30万名患者发生OHCA。尽管心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR）技术的不断发展、旁观者CPR及现场使用自动体外除颤器的普及^[1-3]，只是少数OHCA患者出院时神经功能良好^[4-5]。因此，早期准确预测OHCA患者的神经功能预后可为临床医生及患者家属提供关键信息，并有助于做出合理的治疗决定。神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）是一种在神经元中表达的细胞骨架蛋白成分，在神经轴突损伤时，NfL被释放至细胞外液随之进入血液循环^[6-7]。先前的研究表明，血清NfL可作为反映脑损伤和神经退行性疾病的血液生物标志物^[8-10]。然而，血清NfL对OHCA患者神经功能的预测尚缺乏研究。本研究旨在探讨血清NfL对OHCA患者神经功能的预测价值。

研究选取2018年1月至2020年3月沧州市中心医院收治的96例OHCA患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②非创伤性心搏骤停；③接受目标温度管理的患者。排除标准：①既往存在严重缺血性/出血性卒中史；②患者心搏骤停后24 h内死亡；③接受体外膜肺氧合；④终末期肿瘤；⑤孕妇或哺乳期。本研究遵循临床医学伦理准则，并经沧州市中心医院医学伦理委员会批准（伦理号2020-222-01）。

通过医院电子病历系统检索并收集患者以下信息：年龄、性别、既往疾病史（高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中）、CPR特征（旁观者CPR、初始监测心律、CPR开始时间、CPR持续时间和肾上腺素用量）、实验室指标（丙氨酸氨基转移酶、血肌酐和动脉血乳酸）及神经预后结局（出院时神经功能预后）。患者在入院后即刻采集静脉血5 mL，置于枸橼酸钠抗凝管中，以3 000 r/min离心10 min，提取上层分离血浆于−80℃冰箱内保存待测。

患者出院时的神经功能采用格拉斯哥-匹兹堡脑功能分级（cerebral performance category，CPC）。神经功能良好定义为1级（脑功能完好）或2级（中度脑功能残障）；神经功能不良定义为3级（重度脑功能障碍）、4级（昏迷/植物状态）或5级（死亡）^[11]。

NfL试剂盒购自泉州市睿信生物科技有限公司（批号：RX101799H），将保存在–80 ℃冰箱的血样本解冻，依据试剂盒说明书，在Multiskan酶标仪（赛默飞世尔科技有限公司，中国上海）上使用酶联免疫吸附法测定血清NfL。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）试剂盒购自罗氏诊断产品上海有限公司[批号：（10）52370305]，NSE在采用电化学发光法在cobas-e-601电化学发光免疫分析仪进行浓度检测。

应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两组独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验。通过相关性分析及Logistic回归分析评估血清NfL与神经功能的关系。通过受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线计算血清NfL预测OHCA患者神经功能预后的曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异度，并采用Hanley & McNeil方法比较血清NfL及NSE预测神经功能的AUC，以P < 0.05差异具有统计学意义。

初筛共识别132例OHCA患者。根据排除标准，36例患者被排除：12例未接受目标温度管理, 9例在心搏骤停24 h内死亡，5例标本溶血，4例为创伤心搏骤停，2例年龄 < 18岁，2例接受体外膜肺氧合，2例为终末期肿瘤。最终研究纳入96例OHCA患者。

患者的年龄（59.8±15.4）岁，其中36例为女性。96例OHCA患者中，57.3%患者合并高血压史，26.0%患者合并冠心病，19.8%患者合并脑卒中，16.7%患者合并糖尿病。69.8%患者接受旁观者CPR，70.8%患者初始监测心律为可除颤心律，CPR开始时间为8.0（4.0, 11.0）min，CPR持续时间为10.0（5.3, 20.0）min。中位NfL浓度为213.8（58.1, 342.3）pg/mL，中位NSE浓度为45.7（36.3, 58.2）ng/mL。

96例OHCA患者中，神经功能良好组患者为25例（26.0%），神经功能不良组患者为71例（74.0%）。与神经功能不良组患者相比，神经功能良好组患者旁观者CPR、初始可除颤心律比例高，CPR开始时间及CPR持续时间短，肾上腺用量少，动脉血乳酸、血清NfL及NSE低（均P < 0.05），见表 1。

Spearman法相关性分析结果显示，血清NfL（r=0.69，P < 0.001）、NSE（r=0.44，P < 0.001）均与良好的神经功能呈正相关。

单因素Logistic回归分析显示，旁观者CPR、初始可除颤心律、CPR开始时间、CPR持续时间、肾上腺素用量、动脉血乳酸、血清NSE及血清NfL均为OHCA患者神经功能的独立危险因素（均P < 0.05），见表 2。多因素Logistic回归分析结果显示，CPR开始时间及血清NfL为OHCA患者神经功能的独立危险因素（均P < 0.05），见表 2。

根据CPC分级将血清NfL进行分组分析（图 1）。结果显示，随着CPC分级越高，血清NfL浓度越高。

NfL为神经丝轻链；CPC为格拉斯哥-匹兹堡脑功能分级 图 1 血清NfL与CPC分级的关系 Fig 1 Relationship between serum NfL and CPC grading

图选项

ROC曲线显示，血清NfL预测神经功能不良的AUC为0.95（95%CI: 0.92~0.99），截断值为80.0 pg/mL时，敏感度为84.5%，特异度为100%（图 2）。NSE预测OHCA患者神经功能不良的AUC为0.79（95%CI: 0.69~0.89），截断值为45.1 ng/mL时，敏感度为67.6%，特异度为80.0%。Hanley & McNeil方法比较显示，血清NfL预测神经功能不良的AUC高于NSE（Z=3.22，P=0.001）。

NfL为神经丝轻链；NSE为神经元特异性烯醇化酶；ROC曲线为受试者工作特征曲线 图 2 NfL及NSE预测OHCA患者神经功能不良的ROC曲线 Fig 2 ROC curve of NfL and NSE for predicting poor neurological function in OHCA patients

图选项

严重缺血缺氧性脑损伤是OHCA复苏成功患者住院死亡和残疾的主要原因^[12-13]。在我国，出院存活率为3.32%，出院时神经功能良好率为1.33%^[14]。这不仅需要强调CPR的质量，同时也关注“心搏骤停后的综合治疗”，这是生存链中的第5个环节，以改善ICU住院患者的神经功能预后^[15-16]。

脑损伤后，血液中可检测到神经元和神经胶质细胞的多种成分，并作为脑损伤的标志物。神经丝在神经元轴突中表达，为髓鞘轴突提供结构支持。当中枢神经系统受损时，脑脊液和血液中的NfL水平增加^[17-18]。研究表明，在急性脑出血患者中，预后不良组患者的血清NfL高于预后良好组患者，且血清NfL水平与神经功能严重程度呈正相关^[19]。在一项包括112例初始心律为心室颤动的OHCA患者为研究对象的研究中，血清NfL预测患者神经功能不良的AUC为0.98^[20]，这与本研究的结果相一致。本研究同时纳入可除颤心律和非可除颤心律的OHCA患者，其预测出院时神经功能不良的AUC为0.95，同样显示出良好的预测能力。

NSE是一种富含神经元的糖酵解蛋白，是预测心搏骤停患者神经功能最广泛的生物标志物。NSE可反映神经功能损伤的严重程度^[21-22]，与格拉斯哥昏迷评分密切相关^[23]。研究表明，血清NfL在预测脑损伤患者神经功能预后方面较NSE表现出更出色的准确性^[24]，这与本研究的结论相一致。这种差异可能与NfL及NSE在大脑灰质和白质中的分布不同所致。与大脑灰质相比，白质更容易受到缺血性损伤，且白质损伤的程度与心搏骤停神经功能预后密切相关。NSE是一种在灰质中含量更高的神经元酶。相比之下，NfL是一种中间神经丝蛋白亚基，主要在皮层下白质轴突中表达。此外，释放到外周血中NSE对神经元损伤并不是特异性的。NSE不仅存在于神经元中，还存在于神经内分泌肿瘤、神经旁组织及红细胞和血小板中。因此，同时发生的神经内分泌肿瘤或大量溶血是干扰NSE测量的潜在混杂因素，NfL是神经元细胞骨架的一部分，只在神经元中表达，是神经元损伤的高度特异性标记物。

本研究具有一定的局限性。首先，由于单中心回顾性研究的性质，潜在的偏倚不可避免。第二，目标温度管理的方案依赖于临床医生。第三，随着时间的推移，心肺复苏指南不断更新，研究无法排除治疗措施更新对患者预后的影响。

综上所述，复苏成功后的神经功能预测是心搏骤停管理的一个基本的，但具有挑战性的重要组成部分。在精准医疗和不断发展的治疗选择的时代，血清NfL有助于OHCA患者的神经功能预后的评估，这可简化医疗和家庭的决策，对患者进行分层管理。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明杨风梅：数据收集及论文书写；马宝重、孙强、李楠、刘颖：实验实施及数据收集；王文杰：实验实施、统计分析及论文修改