1 资料与方法

患者男性，39岁，因“自服阿米替林10片后意识不清1 h”于2021年3月2日00:50分被送入华山医院宝山院区急诊科。患者服药后出现烦躁，谵妄，被发现时无抽搐、无口吐白沫，阿米替林每片25 mg，共服用大约250 mg。患者既往有抑郁症，无其他特殊病史。入院时生命体征：体温36.5℃，脉搏160次/min，呼吸25次/min，血压184/106 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血糖6.4 mmol/L。查体：神志不清，GCS评分7分，瞳孔等大等圆约4 mm，对光反射灵敏。心率173次/min，节律整齐。脑膜刺激征阴性，双侧巴宾斯基征阴性。入院时的心电图为室性心动过速（图 1）因患者烦躁，无法配合检查，心电图基线不稳。诊断: (1)急性阿米替林中毒；(2)心律失常: 室性心动过速；（3）抑郁症。

治疗方案：立即给予吸氧，心电监护，洗胃导泄清除胃肠道中未吸收药物，留置胃管导尿管，给予甘露醇导泻治疗，开通静脉通路，患者在治疗过程中烦躁明显，未给予镇静治疗，给予大量补液，加快肾脏排泄，分次给予碳酸氢钠注射液50 mL（每个半小时给50 mL，一共给予250 mL）碱化治疗，有助于提高血浆pH水平，增加阿米替林的血浆蛋白结合，从而降低游离药物水平，同时分次静脉滴注氯化钾4.5 g，门冬氨酸钾镁30 mL，葡萄糖酸钙20 mL等稳定电解质，减少对心脏的毒性损害，维持了心肌细胞跨膜离子的稳定，患者为青年男性，无心脏基础疾病，尽量对症处理，避免过早的使用抗心律失常药物，患者于治疗5 h后恢复窦性心律（图 2），治疗期间化验结果见表 1，患者最终脱离危险，后患者收入病房，痊愈出院。

2 讨论

阿米替林是一种三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCA），用于治疗情绪障碍和神经性疼痛，引起致命性中毒主要是心血管毒性的结果，是药物相关死亡的主要原因^[1]。大剂量阿米替林对中枢神经系统和心脑血管系统损害严重，可导致昏迷、抽搐、呼吸抑制及致死性心律失常^[2-3]，加之其无特效解毒药，病死率极高。

TCA能被胃肠迅速吸收，并且与蛋白质结合率高，分布容积大，具有较长的半衰期，通畅超过24 h^[4]。TCA可抑制希氏-浦肯野系统和心肌层的快钠通道，所以中毒期间会发生心脏传导异常。这些作用与Ⅰa类抗心律失常药的作用类似，如奎尼丁^[4-5]。药物过量期间导致低血压的机制包括：钙流入心室肌细胞减少造成心肌收缩力降低、快钠通道阻滞、α-1肾上腺素能受体阻滞造成外周血管舒张^[6-9]。

近年来很多研究提出，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)是抑郁症以及心律失常的发病机制中关键酶，已经阐明了许多导致CaMK Ⅱ激活的途径。CaMK Ⅱ功能障碍的一个标志就是细胞内离子处理紊乱^[10]。CaMK Ⅱ是调节各种离子通道，特别是钙离子通道的重要激酶，研究发现，多种心律失常的发展都涉及CaMK Ⅱ过度激活^[11]。CaMK Ⅱ的激活机制分为CaMK Ⅱ的Ca²⁺/CaM依赖性激活与CaMK Ⅱ的非Ca²⁺/CaM依赖性激活。前者是在心肌收缩时，细胞内Ca²⁺水平升高，与CaM结合形成Ca²⁺/CaM复合物，与CaMK Ⅱ的调节结构域的羧基端相结合后，调节结构域对催化结构域的空间抑制作用消除，释放出催化结构域，与底物及ATP结合，从而激活CaMK Ⅱ^[12]。后者包括氧化激活、糖基化激活、S-亚硝基化激活^[13-15]。

笔者回顾了近几年来全世界各地急重症医学科处理阿米替林中毒治疗方法，2022年澳大利亚Garrett等^[16]报道1篇病例，尽管阿米替林中毒患者用各种方法稳定内环境，补充电解质，避免恶性心律失常的发生，但一旦一线治疗失败，就导致束手无策，在过去几十年中，使用长效β受体阻滞剂虽然有一些成功的案例，但是对于用药后降低心肌收缩力和加重休克仍有很大的担忧，但他们指出像超短效β受体阻滞剂艾司洛尔，值得重新考虑。该研究建议，在严重的阿米替林毒性并发难治性室性心动过速和心律失常的情况下，对典型的一线和二线药物无效，并且已经通过优化钾、镁、钙、pH值来控制体内平衡，氧合和血流动力学的情况下，可以考虑使用短效β受体阻滞剂。2020年美国Angel-Isaza等^[17]发表了一篇病例报道关于一例成功救治阿米替林中毒后心搏呼吸骤停患者，患者多次出现心搏呼吸骤停，在肾上腺素，碳酸氢钠等药物处理失败后，给予患者静脉脂肪乳剂推注，患者心搏呼吸恢复，作者分析这可能与阿米替林具有高度亲脂性有关。但目前此方法并不推荐作为一线用药使用，需要更多的临床研究佐证。2019年Shka等^[18]研究发现阿米替林中毒患者补充维生素C等抗氧化剂，可以显著降低氧化应激，同时还可以提高患者抗氧化水平。2016年来自英国的一篇病例报道^[19]提出碳酸氢钠碱化血清治疗是阿米替林中毒主要治疗方法，同时指出近年来脂肪乳剂疗法也成为了药物心脏毒性的潜在治方案，但仍证据有限。

阿米替林中毒无解毒药物，目前对阿米替林中毒引起心脏毒性治疗方法不同，这些包括正性肌力药物^[20]、硫酸镁^[21]、抗心律失常药物^[22]、胰高血糖素^{[4, 6]}、血液灌流^[23]、脂质乳剂^[24]，碳酸氢钠治疗^[25]等，尽管许多研究对这些治疗方法进行了比较，但没有显示任何治疗方法可以预防或减少毒性。本例患者在血液碱化治疗的同时，给予患者补钾补镁补钙补钠等电解质的补充，稳定内环境，稳定电解质，减少心脏毒性，逐渐恢复各种心肌细胞的自律性，患者心律失常得到了明显的缓解，治疗效果好，患者经过5 h治疗，恢复窦性心律，未留后遗症。

笔者从本例患者治疗方法出发，思考阿米替林中毒发病机制。近年来很多研究表明，CaMK Ⅱ与抑郁症存在关系，三环类抗抑郁药物过量后是否能过度激活CaMK Ⅱ，导致发生各种心律失常，可以深一步研究。

笔者假设阿米替药物过量时发生恶性心律失常可能与CaMK Ⅱ过度激活有关，因为过度激活的CaMK Ⅱ影响细胞内Ca²⁺稳态^[26]、心肌存活^[27]、多种蛋白质磷酸化^[28]等非离子通道来触发心律失常^[29]，同时，引起Na⁺电流增加^[30]，L型Ca²⁺电流增加^[31]或K⁺通道功能受损^[32]，引起离子通道的紊乱引起心律失常，而上述机制都可以延长复极，有研究表明，复极延长可能是阿米替林中毒导致致命性心律失常的主要原因^[33]。国内研究者提到CaMK Ⅱ导致心律失常的机制，除动作电位（action potential, AP）第一阶段的生理性去极化之外，在AP第二阶段和第三阶段发生病理性早期后除极（early afterdepolarizations, EADs）。并且在细胞完全复极(AP的第四阶段)后，可发生延迟后除极（delayed afterdepolarizations, DADs）。如果EAD或DAD达到AP发生的膜电位阈值，则会引起足以导致心律失常的触发活动^[34]。如果阿米替林中毒导致复极时间延长得足够长，内向流动的通道可以从不应期中恢复，此时膜仍处于去极化期，可以再次过早激活，从而引发EADs。当早期后除极的除极幅值达到邻近细胞的阈电位以后，可以引起邻近细胞产生一个动作电位甚至一串动作电位，造成室性心律失常，是触发活动的另一种形式。临床研究发现某些长QT间期综合征（指具有心电图上QT间期延长、室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征）可能就是由于早期后除极引起。故笔者认为目前阿米替林中毒治疗中，碱化血液以及稳定内环境治疗仍非常重要，新型CaMK Ⅱ抑制剂可能成为预防阿米替林中毒致命性心律失常的有效措施。CaMK Ⅱ抑制剂能否能成为治疗阿米替林中毒患者的恶性心律失常，需要从疾病机制出发，进行大量基础研究以及临床研究，加速进行抑制药物开发。

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