1 资料与方法 1.1 临床资料

患者男性，54岁，因“误服药酒后呕吐伴肢体麻木1 h”于2022-03-23 16:50入院。入院1 h前患者误服自制药酒约50 mL，服用约15 min即感四肢麻木，伴恶心呕吐，当时无其他伴随症状。由家属送至我院急诊就诊。入院时患者嗜睡，查体：体温36.5℃，心率约200次/min，呼吸23次/min，血压75/46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射迟钝；双肺呼吸音粗糙；心率约200次/min，节律不齐。连接心电监护提示频发室性心动过速，血气分析：pH 7.383，二氧化碳分压32.6 mmHg，氧分压54.9 mmHg，氧饱和度88.5%，钾离子浓度2.8 mmol/L，钙离子浓度1.11 mmol/L，葡萄糖9.8 mmol/L，乳酸水平7.5 mmol/L。心梗三项：肌酸激酶同工酶11 u/L，肌钙蛋白I < 0.5 ng/mL，肌红蛋白276.2 ng/mL。心电图（见附图1）：阵发性室性心动过速。

1.2 治疗经过及转归

患者入院后短时间内出现休克，立即经口气管插管有创机械通气，留置深静脉导管，静脉补钾补镁、血管活性药物应用。了解病史后，结合症状体征考虑乌头碱中毒可能，留取尿液、血液送毒理检测分析。在急诊科进行检查过程中患者突发心搏骤停，立即行心肺复苏术，约5 min后恢复自主心率，随即收入我院重症医学科继续抢救治疗。

患者入科后仍有心律失常发作，表现为室性心动过速、心室颤动（见附图2）。有创血压示平均动脉压波动在30~50 mmHg。因患者主要表现为顽固的心律失常，心源性休克。继续补钾补镁、静脉泵入利多卡因、胺碘酮纠正心律失常，异丙肾上腺素激动窦房结，静脉推注阿托品维持轻度阿托品化，去甲肾上腺素提高血压；病程中患者曾出现心搏呼吸骤停，为行神经保护功能，予冰毯、冰帽行亚低温治疗；针对药物中毒予留置双腔血滤管行血液灌流清除毒物。治疗过程中，患者仍有顽固性室性心动过速，药物治疗效果改善不明显，遂以同步电复律100 J行电复律。电复律后可短暂恢复窦性心率，但短时间后再次出现室速，甚至室颤。随即反复电复律、除颤，至21:00患者共经历16次电复律，5次电除颤。平均动脉压仍在60 mmhg以下，无尿状态，监测血气乳酸持续上升。因心源性休克短时间内不能纠正，与家属沟通后，床旁行动脉-静脉体外膜肺氧合（venous-arterialextracorporeal membrane oxygenation, V-A ECMO）支持。血液灌流结束后续贯连续性肾脏替代治疗，稳定内环境。ECMO运转后患者仍有室性心律失常发作，但血压较前平稳，平均动脉压升至70 mmhg，尿量增多，约1 mL/(kg·h)。继续药物应用，未再行电击治疗。至次日患者心电图基本恢复正常（见附图3）。心电监护仪未再见心律失常发作。2022-03-25血液毒理检测结果：检出乌头碱和新乌头碱成分（见附图4）。此时患者血压平稳，血管活性药物已撤离，尿量稳定，监测肝肾功能大致在正常范围，停用肾脏替代治疗。评估患者病情相对稳定，为尽早恢复肠道功能，避免菌群移位，当日床旁留置鼻空肠管后行肠内营养支持；2022-03-27患者心律失常未再发作、ECMO流量1.5 L/min、去甲肾上腺素用量8 μg/min下平均动脉压波动在65~80 mmHg、尿量 > 0.5 mL/(kg·h)，乳酸恢复到正常水平，满足撤机条件，予停用ECMO，心室辅助装置撤离。治疗期间每日行床旁唤醒，停用镇痛镇静药物后患者意识清楚，可遵嘱，SBT实验通过，2022-03-28顺利拔除气管插管，床边行康复锻炼。2022-04-06患者病愈出院，随访预后良好。

2 讨论 2.1 关于乌头碱中毒的流行病学

乌头为毛莨科植物的主根，侧根又名附子^[1]，加工后常被用来治疗风湿性疾病，因使用不当引发的中毒事件不时见诸报道。一项日本研究资料显示，在1961年至2010年期间，乌头引起的中毒案例占全部植物食物中毒事件的16.8%^[2]。不乏亚洲地区，欧洲地区也多有乌头中毒事件报道^[3]，甚至部分病例是通过尸检证实^[4]。法国每年中毒患者中，50/1000是由植物引起（其中乌头占比约4/10 000）^[5]。本例患者籍贯为重庆，入院时家属提供了明确的服药史，且入院后及时留取了血液尿液标本行毒理检测，结果最终证实为乌头碱中毒，具有典型代表意义。乌头的主要药用成份为乌头碱，如摄入过量，常根据作用系统不同引起相应症状。总结文献分析，症状多集中表现于消化、神经、心血管系统。如恶心、呕吐；头晕、无力、口周麻木、甚至抽搐癫痫；心悸、胸闷、心动过速等。本例患者即是服用自制药酒半小时后自觉肢体麻木伴恶心呕吐入院，院外已出现神经系统及消化道系统中毒症状。入院后心电监测结果提示室性心动过速、多形性室速、短时间内即出现休克、常规治疗手段难以纠正，符合心血管系统中毒表现。发病症状与既往报道相一致^[6]。

2.2 乌头碱中毒可能的机制

生理实验表明，摄入乌头碱后，成人的致死剂量约为5 mg，但2 mg的剂量通常足以引起严重的心律失常^[7]。据统计^[8-9]，在乌头碱中毒后的致死性病例中，绝大多数是由恶性心律失常继发的心源性休克导致。有研究^[10]证实，乌头碱主要通过干扰钠通道发挥致心律失常作用。乌头碱可以阻断静息膜电位下电压依赖性钠通道的失活，导致持续的Na⁺流入，导致动作电位时程延长，增加快速性心律失常的发生风险；Zhou等^[11]发现通过应用氯离子通道阻断剂降低乌头碱导致的Na⁺通道活性升高后，可减少心律失常发生频率。

此外，Ca²⁺是心肌电活动中重要的第二信使之一，在细胞信号转导和心肌细胞电活动过程中起着至关重要的作用^[12]。实验证实使剂量为50 μg/mL的乌头碱染毒心肌细胞后，L型钙通道的活动明显受到抑制，如：开放时间缩短，频率下降，关闭时间延长等。此外，Sun等^[13]的实验指出，乌头碱能导致钙离子超载，并通过P38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路导致心肌细胞凋亡，可能机制为乌头碱通过对心肌细胞内Ca²⁺水平进行调控，使胞浆内Ca²⁺处于高浓度，引起胞浆钙超载。还可非选择性阻滞钾离子通道而延长动作电位时程。总之，乌头碱可通过对多种离子通道的影响导致心律失常。

2.3 乌头碱中毒后的抗心律失常治疗

由于乌头碱中毒的机制复杂，治疗往往是多方面的。乌头碱可抑制胆碱能神经出现M样症状和N样症状^[14]。以往方案中推荐阿托品治疗^[15]，甚至要求达到阿托品化^[16]。本例患者入院后，查体发现肺部有湿啰音，口腔、气道内分泌物明显增多，肠鸣音活跃，疑似出现了M样症状，故予阿托品应用，用药后发现上述体征明显减轻。但也有研究表明，阿托品可能加重快速心律失常。阿托品因可解除迷走神经对心脏的抑制，可引起心率加快，甚至室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动和颤动等快速性心律失常，乌头碱中毒后导致心率失常的特点是心室肌在病理状态下产生异位高频节律和形成折返激动，造成不同部位的心肌传导不一致，复极不同步所形成的电风暴。这种情况下阿托品应谨慎使用^[17]。结合本例治疗体会，如中毒史明确，合并了M样或N样症状，应用阿托品可明显缓解上述症状，但有无必要达到阿托品化，尚需更多的临床依据来证实。

乌头碱中毒后常出现恶性心律失常，以室性心动过速、多形性室速、甚至室颤多见。利多卡因属Ⅰb类抗心律失常药，作用于心肌细胞膜钠通道，抑制Na⁺内流，降低心肌细胞自律性，可有效地抑制心室异位心律，被推荐为治疗多发室早、多形性室早、室速的一线用药^[18]。但是，利多卡因存在起效慢，副作用大等特点，在治疗乌头碱中毒时，常推荐与其他药物联合应用。胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，作用于患者心肌细胞抑制钾离子外流，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用，因此具有广泛的抗心律失常作用。其他抗心律失常药物如镁剂，作为钙离子的天然阻滞剂，有逆转QT间期延长的尖端扭转室速作用。还有研究发现，镁离子还可通过阻断钠通道对抗乌头碱诱发的室性心律失常^[19]。此外，β受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋，降低心肌细胞的自律性及传导性。有研究表明，发生心室电风暴时，普萘洛尔可作为首选药物，但如果伴随血流动力学不稳定时，艾司洛尔更为合适，可能跟后者作用时效更短有关^[20]。对于常规药物不能控制的快速性心律失常，出现血流动力学紊乱时，应果断及早电复律甚至电除颤治疗。

2.4 血液净化在乌头碱中毒救治中的价值

乌头碱是一种双脂型二萜生物碱，具有亲脂性强的特点。体外实验证实已通过血液灌流可有效降低血药浓度，对降低心律失常的发生率和严重程度起到协同治疗的作用^[21]。文献报道^[22]，在进行2 h的血液灌流后，可清除血液中76%~80%的毒物。但此类患者病程往往较长，尤其在前期可能经历休克、电复律、酸中毒等，易合并内环境紊乱。短时间的血液灌流并不能持续发挥作用，因此在血液灌流结束后，推荐续贯进行连续性肾脏替代治疗^[23]继续支持。本例患者入科后即考虑主诊断为药物中毒，短时间内建立血管通路后立即行血液灌流，结束后继续肾脏替代治疗。次日患者基本未再发作心律失常，复查心电图呈正常波形，后期监测患者肝肾功能完全正常，考虑血液净化对乌头碱中毒的综合治疗有一定积极作用。

2.5 体外膜肺氧合在乌头碱中毒救治中的价值

本例患者在经历指南推荐的多种药物、电复律、血液灌流等治疗后，仍有顽固性室性心律失常，且长时间处于心源性休克，濒死状态。此时，本团队启动了动脉-静脉体外膜肺氧合治疗。以往文献报道中，V-A ECMO技术多用于心肌梗死、肺栓塞、心脏术后患者的辅助治疗^[24]。鲜少见于恶性心律失常导致心源性休克的抢救。Ueno等^[25]曾报道应用V-A ECMO成功抢救1例乌头中毒患者；另有一项纳入了6名抗心律失常药物中毒后患者的研究^[26]，所有患者入院时均存在心搏骤停，通过心肺复苏、气管插管等抢救治疗后，均恢复自主心率，然后植入心血管辅助设备，启动ECMO治疗。最终4例患者存活，且随访无后遗症。但有2例患者不幸死亡，推测死亡原因与延迟行ECMO治疗关系极大。

如果恶性心率失常是明确由药物中毒引起时，通过血液净化、机体自身代谢后，通常这一类病因是可逆的。但如果引发了顽固的多形性室速、甚至室颤等严重影响血流动力学的心律失常时，往往会导致严重的低血压，短期内可危及生命。此时ECMO或可成为必不可少的桥接治疗^[27]。在这种情况下通过机械支持，使心脏得到充分的休息，可为清除毒素、纠正恶性心律失常赢得时间^[28]。本例患者在经历将近4 h的常规治疗后，心律失常仍未纠正，此时电击治疗已20余次，并未能使患者获益。甚至患者的心脏还可能因为过多的电击而造成二次损伤。在启动V-A ECMO治疗后，虽然患者仍有心律失常发作，但此时血压较前稳定，尿量增多，乳酸下降，提示微循环氧灌注得到极大改善，无需对心律失常做特殊治疗。推测如果患者体内毒物代谢完毕，心律失常理应会改善，重点是在毒物清除的阶段中，做好各器官的功能维护工作。最终经上述治疗后，入院次日患者复查心电图就基本正常，心律失常未再发作，后期各支持设备逐渐撤离，最终痊愈出院。

综上所述，严重的乌头碱中毒可表现为多器官功能损害，但对患者威胁最大的可能是严重心律失常导致的心源性休克。若短期内休克不能得到缓解，推荐启动V-A ECMO作为桥接治疗，为接下来的抢救争取时间，多数患者可获得较好结局。

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