2023, Vol. 32
2. 浙江省台州医院重症医学科, 台州 318050;
3. 台州市中心医院(台州学院附属医院), 台州 318050
2. Department of Critical Care Medicine, Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Taizhou, 318050, China;
3. Taizhou Central Hospital (Taizhou University Hospital), Taizhou, 318050, China
脓毒症(sepsis)是感染引发宿主免疫反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍[1-2]。凝血功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，且易诱发全身多器官功能障碍，从而增加病死率[3]。研究发现，50%以上的脓毒症患者会发生凝血功能障碍，其中将近1/3的患者会继发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)；脓毒症患者合并DIC的病死率较未合并DIC者明显增加(56.1% vs. 25.4%)[4-7]。脓毒症患者的凝血功能障碍不能及时纠正时，往往进展为DIC。因此，DIC的早期识别在脓毒症诊治中至关重要。虽然目前国际上诊断DIC存在多个评分系统，但是没有诊断DIC的金标准。随着脓毒症3.0定义的发布，Iba等于2017年提出了脓毒症诱导凝血功能障碍(SIC)的诊断标准，这是第一个专门针对脓毒症凝血紊乱设计的评分系统。该标准纳入INR、PLT和序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment，SOFA)评分，来预测脓毒症患者的预后[8]。然而有相关研究表明，SIC评分标准的敏感性过高，会导致过度的抗凝治疗[9]；另外其特异性差，对预测病死率的特异性很低(HR=0.18; 95%CI: 0.15~0.22, P < 0.001)，与其他DIC诊断的评分标准相比价值不大[10]。本研究旨在探讨SIC评分在脓毒症患者预后评估中的价值，为临床提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2019年1月份至2021年12月份，收住本院重症监护室的脓毒症患者。排除标准：(1)年龄＜18岁；(2)既往有血液系统疾病，恶性肿瘤病史，肝硬化、尿毒症病史；(3)入院前1周服用过抗凝药物；(4)大出血、失血性休克，需大量输血或使用止血药物；(5)患者资料不全；(6)入院24 h内死亡，中途放弃治疗或随访失败者。本研究通过浙江省台州医院医学伦理委员会批准，并申请知情同意书(审批号：K20201241)。
1.2 方法 1.2.1 诊断标准脓毒症的诊断标准：符合2016年美国重症医学会和欧洲重症医学会联合制定的脓毒症诊断标准3.0[11]：(1)患者存在感染; (2)SOFA评分≥2分。
1.2.2 脓毒症诱导凝血功能障碍的诊断标准分别从国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、血小板计数(platelet count)、SOFA评分三个方面进行评估：(1)PT-INR≤1.2计0分、＞1.2计1分、＞1.4计2分；(2)PLT≥150×109 /L计0分、＜150× 109 /L计1分、PLT＜100 ×109 /L计2分；(3)SOFA评分为心血管系统SOFA、呼吸系统SOFA、肝脏SOFA、肾脏SOFA评分总和，分别计为0分、1分和2分，即便SOFA评分大于2分时，也被认定为2分。评分≥4分即可诊断[8]，见表 1。
| 指标 | 分值 | SIC |
| 血小板(×109/L) | 0 | ≥150 |
| 1 | ≥100，＜150 | |
| 2 | ＜100 | |
| PT-INR | 0 | ≤1.2 |
| 1 | ＞1.2，≤1.4 | |
| 2 | ＞1.4 | |
| SOFA评分 | 0 | 0 |
| 1 | 1 | |
| 2 | ≥2 | |
| 诊断SIC | ≥4分 | |
| 注：SOFA评分为呼吸系统SOFA、心血管系统SOFA、肝脏SOFA、肾脏SOFA评分之和；PT为凝血酶原时间；INR为国际标准化比值；SIC为脓毒症凝血功能障碍 | ||
收集患者性别、年龄以及入院24 h内PLT、INR、白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、是否应用血管活性药物、是否输血、28 d内和90 d内是否死亡、住院时间、住ICU时间、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分等指标。
1.3 统计学方法统计学处理、作图软件采用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0。符合正态分布的计量资料以计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用χ2检验；用K-M法分析累计生存情况；采用Cox比例风险回归模型分析影响脓毒症患者预后的因素；以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者基线资料比较符合脓毒症3.0标准共381例，排除107例患者，最后共274例脓毒症患者纳入分析。其中男120例，女154例；年龄23~103(55~78)岁；SIC分组：SIC组139例，非SIC组135例。SIC组与非SIC组在PLT、PT、INR、SOFA评分、PCT、D二聚体、红细胞压积、红细胞分布宽度、血红蛋白、APACHE Ⅱ评分、AKI、使用CRRT、使用血管活性药物、输血及抗凝方面等方面比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)；而两组患者在性别、年龄、C反应蛋白、机械通气等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。
| 指标 | 非SIC组(n=135) | SIC组(n=139) | t/Z值 | P值 |
| 年龄(岁) | 65(53，78) | 70(58，78) | -1.608 | 0.108 |
| 性别(男/女，n) | 59/76 | 61/78 | -0.03 | 0.976 |
| SOFA评分 | 5(4，8) | 8(6，11) | -6.252 | < 0.001 |
| APACHEⅡ评分 | 14(10，18) | 16(11，21) | -2.893 | 0.004 |
| 实验室检查 | ||||
| 血小板计数(109/L) | 216(155.5，261.0) | 70(32，112) | -11.199 | < 0.001 |
| PT(s) | 14.7(13.9，15.5) | 17.4(15.3，19.7) | -9.115 | < 0.001 |
| INR | 1.17(1.10，1.25) | 1.46(1.23，1.72) | -9.090 | < 0.001 |
| DD(mg/L) | 3.39(1.8，6.4) | 6.10(2.7，8.4) | -2.284 | 0.022 |
| 降钙素原(ng/mL) | 4.9(1.1，24.9) | 34.0(8.31，96.1) | -6.348 | < 0.001 |
| C反应蛋白(mg/L) | 151.6(87.8，237.0) | 170.5(113.2-233.8) | -1.421 | 0.155 |
| 白细胞计数(109/L) | 13.2(9.4，21.6) | 15.1(6.5，21.6) | -0.031 | 0.975 |
| 中性粒细胞比率(%) | 89.7(84.2, 93.3) | 90.9(85.0，94.2) | -0.945 | 0.340 |
| 淋巴细胞比率(%) | 6.0(3.3，10.0) | 5.3(3.2，10.0) | -0.271 | 0.786 |
| 血红蛋白(g/L) | 115.5(102.8, 132.0) | 106.0(89.0，125.0) | -3.203 | 0.001 |
| 红细胞压积(ratio) | 0.35(0.31，0.39) | 0.32(0.27，0.37) | -3.634 | < 0.001 |
| 红细胞分布宽度(%) | 13.3(12.7，14.2) | 13.8(13.0，15.2) | -3.864 | < 0.001 |
| 临床干预(n, %) | ||||
| 输血浆 | 21(15) | 81(58) | -7.300 | < 0.001 |
| 输红细胞 | 19(14) | 52(37) | -4.400 | < 0.001 |
| 输血小板 | 4(3) | 52(37) | -7.056 | < 0.001 |
| 机械通气 | 80(59) | 75(54) | -0.884 | 0.377 |
| 血管活性药物 | 74(54) | 102(73) | -3.200 | 0.001 |
| CRRT | 18(13) | 38(27) | -2.869 | 0.004 |
| 肝素抗凝 | 25(18) | 19(14) | -0.654 | 0.512 |
| 并发症(n, %) | ||||
| AKI | 43(32) | 85(61) | -4.851 | < 0.001 |
| ARDS | 59(43) | 69(50) | -0.983 | 0.326 |
| 出血 | 8(6.0) | 16(11.5) | -1.632 | 0.102 |
| 注：PLT为血小板计数；PT为凝血酶原时间；INR为国际化标准比值；PCT为降钙素原；DD为D-二聚体；AKI为急性肾损伤；CRRT为连续性肾替代治疗；ARDS为急性呼吸窘迫综合征；SOFA为序贯器官衰竭；SIC为脓毒症诱导凝血功能障碍；APACHE为急性生理学与慢性健康 | ||||
SIC组患者的28 d病死率以及90 d病死率均高于非SIC组脓毒症患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但入住ICU时间以及住院时间两者比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)见表 3。
| 临床结局 | 非SIC组 (n=135) |
SIC组 (n=139) |
t/Z值 | P值 |
| 住ICU时间(d) | 5(3, 11) | 7(3, 12) | -1.539 | 0.124 |
| 住院时间(d) | 15(8, 25) | 17(8, 24) | -0.510 | 0.61 |
| 28 d病死率(n, %) | 19(14) | 45(32) | -3.573 | < 0.001 |
| 90 d病死率(n, %) | 25(19) | 48(35) | -2.992 | 0.003 |
采用K-M生存法分析两组脓毒症患者28 d累计生存情况。发现非SIC组累积生存率明显高于SIC组，两组生存分布差异有统计学意义(log-rank检验，P＜0.01)，见图 1。
|
| 图 1 K-M生存法分析SIC组和非SIC组脓毒症患者28d累计生存情况 Fig 1 Compared the 28-day survival of sepsis patients between the two groups by Kaplan-Meier |
|
|
SIC评分和脓毒症患者的严重程度相关；SIC组脓毒症患者严重程度高于非SIC组(P < 0.01)，见图 2。
|
| 图 2 两组患者APACHEⅡ评分 Fig 2 Comparison of APACHE Ⅱ score between the two groups |
|
|
经Cox比例风险回归模型分析显示，SIC分组(HR=2.17)、APACHEⅡ评分(HR=1.13)及使用血管活性药物(HR=3.66)是脓毒症患者预后的独立影响因子(均P＜0.05)，见表 4。
| 项目 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||||
| HR | 95%CI | P值 | HR | 95%CI | P值 | ||
| APACHE Ⅱ | 1.12 | 1.09~1.16 | < 0.001 | 1.13 | 1.09~1.17 | < 0.001 | |
| SIC(Y vs.N) | 2.55 | 1.49~4.36 | 0.002 | 2.11 | 1.15~3.91 | 0.017 | |
| 使用血管活性药物(Y vs. N) | 5.22 | 2.38~11.45 | < 0.001 | 3.66 | 1.53~8.75 | 0.003 | |
| 性别(F vs. M) | 0.51 | 0.30~0.87 | 0.014 | ||||
| 机械通气(Yvs. N) | 2.10 | 1.22~3.62 | 0.008 | ||||
| AKI(Yvs. N) | 1.61 | 0.97~2.61 | 0.061 | ||||
| 肝素抗凝(Yvs.N) | 0.53 | 0.23~1.25 | 0.148 | ||||
| 输血小板(Yvs. N) | 2.50 | 1.50~4.17 | < 0.001 | ||||
| 注：AKI为急性肾损伤；SIC为脓毒症诱导凝血功能障碍；APACHEⅡ为急性生理与慢性健康 | |||||||
凝血功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，一旦凝血系统被激活，可诱导微血管血栓形成，如果此时凝血功能障碍持续且不能纠正时，往往发展成为DIC，最终导致多器官衰竭[12-13]。此外，DIC已被证实是多器官功能障碍和病死率的独立预测因子[14-18]。所以，脓毒症凝血功能障碍及DIC的早期识别可能会影响脓毒症患者的治疗策略，对患者的预后有很大的帮助。既往DIC相关的诊断标准比较复杂，用DIC预测脓毒症患者的预后具有滞后性的缺点，相比之下，SIC评分仅关注脓毒症患者的凝血障碍，且评分简洁，仅包含血小板计数、PT–INR和四个SOFA评分等指标[8]。因此，SIC评分被认为是比其他诊断DIC标准更简单、更容易评估凝血障碍的方法。而相关的研究也证实，SIC可能是脓毒症和凝血病患者病死率的良好预测因子[8-9, 19-22]。
本研究根据SIC的诊断标准进行分组，结果发现SIC的存在与ICU脓毒症患者死亡风险增加显著相关。同时也发现SIC组患者的28 d病死率以及90 d病死率高于非SIC组脓毒症患者。这与一项大规模、单中心、回顾性研究的结果是一致的[8]。该研究纳入了1 498名脓毒症合并凝血功能障碍的患者，他们接受了重组血栓调节蛋白治疗，结果发现SIC患者的病死率高于非SIC患者，且在SIC评分≥4分时病死率增加超过20%。所以SIC评分可能是预测脓毒症患者预后的有用工具。本研究还发现脓毒症患者入住ICU时间以及住院时间，两者未见明显差别。这与另一项针对脓毒症合并凝血功能障碍的研究结果出现差异[23]。该研究表明随着脓毒症凝血功能障碍严重程度的增加，脓毒症患者的住院时间及ICU入住时间也随之增加。
本研究中，经Cox比例风险回归模型分析显示，SIC分组、APACHEⅡ评分及使用血管活性药物是脓毒症诱导凝血功能障碍患者预后的独立影响因素。SIC评分由患者入科时血小板计数、PT-INR和SOFA评分组成。脓毒症相关的DIC的特征是血小板减少、纤维蛋白相关标记物水平升高以及凝血激活过度抑制纤溶[24-27]。纤维蛋白原水平不是与感染相关的DIC血栓性表型的良好标志物。SIC评分排除了评分中的纤维蛋白原水平，因此，增加了SIC评分对脓毒症患者的疗效。APACHE Ⅱ评分主要是用于评估重症监护病房患者病情严重程度的一项指标，在预测医院病死率方面具有很好的辨别力，与患者的预后密切相关[28]。日本一项多中心观察数据库的研究显示，在使用血管加压药的脓毒症患者中，SIC与病死率风险显著相关(HR=1.39; 95CI: 1.13~1.70; P < 0.01)，SIC评分对识别需要血管加压药的脓毒症患者的致命凝血异常具有良好的预后价值[29]。
本研究几个方面的不足。首先，本文为单中心回顾性研究，样本量相对较小，缺乏大样本的研究结果，这限制了检测因果关系。因此，需要精心设计的多中心前瞻性队列来进一步验证的发现。其次，专门纳入了入住ICU的患者，本发现可能不适用于没入住ICU的相对轻微的病例。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 蒋永泼、朱为民、王巧红：研究设计、数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；蒋永泼、徐颖鹤、杨鹏、单仁飞、张超、何遐遐：统计学分析、研究设计、论文修改；黄丹红、李萍、卞兵兵：数据收集及整理
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