我国慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）患者高达1亿人，且死亡人数占全球COPD死亡人数的1/3，已成为我国民众健康的重要威胁^[1]。COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）是COPD患者死亡的主要原因，而Ⅱ型呼吸衰竭是AECOPD常见严重并发症，国内外指南推荐的标准呼吸治疗方式是无创通气（non-invasive ventilation, NIV）^[1-2]。然而，临床上NIV不耐受等情况时常出现，影响治疗效果和临床结局，目前尚无理想的解决方法。经鼻高流量氧疗（high-flow nasal cannula oxygen therapy, HFNC）是近年来临床应用越来越广泛的一种新型氧疗方法，已被证明在Ⅰ型呼吸衰竭、气管拔管后呼吸衰竭高危患者中HFNC与NIV具有类似的疗效，是NIV不耐受时理想的替代方法^[3]。近年来，HFNC应用于以AECOPD为代表的Ⅱ型呼吸衰竭的研究逐渐增多。观察性研究表明，对于AECOPD合并中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC和NIV具有相近的治疗失败率^[4-5]。HFNC对于AECOPD的疗效需要随机对照研究进一步证实，HFNC与NIV比较多采用非劣效性设计^[6]，但目前尚未见HFNC和NIV治疗AECOPD的非劣效性随机对照研究报道。本研究拟通过非劣效性随机对照研究对比HFNC和NIV治疗AECOPD的临床疗效，现报道如下。

采用开放性平行随机对照非劣效性研究设计，于2018年1月至2021年12月在江苏省苏北人民医院急诊ICU和呼吸ICU进行。本研究经江苏省苏北人民医院伦理委员会批准（伦理号2017053），符合赫尔辛基宣言准则及医学伦理学标准，并在中国临床试验注册中心进行注册（注册号ChiCTR1800014553）。本研究获取所有入选患者授权人的知情同意。

筛选研究期间进入急诊ICU和呼吸ICU符合《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》诊断为AECOPD且动脉血气pH=7.25~7.35，伴动脉血二氧化碳分压（partial pressure of arterial blood carbon dioxide, PaCO₂） > 50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者。排除标准为①年龄 < 18岁；②需要即刻进行气管插管：严重低氧血症（高浓度吸氧下氧合指数 < 150 mmHg）、呼吸性酸中毒pH < 7.25、呼吸频率 > 40次/min及格拉斯哥昏迷评分 < 8分等；③存在NIV或HFNC禁忌者：痰多排痰能力差、鼻面部创伤及血流动力学显著不稳定等；④短期预后不良，预计7 d内死亡风险大者，或正接受姑息性治疗者；⑤气管切开者；⑥其他器官功能衰竭；⑦不能获得知情同意者。二次排除时剔除以下患者：①撤回知情同意者；②入选后48 h内离院者；③入选后拒绝使用所分配的NIV或HFNC治疗者；④失访不能获得预后信息者。

患者入选后采用计算机生成的随机数序列进行分为HFNC和NIV组。使用不透明的信封进行隐匿分配，10个信封为一组，HFNC和NIV各5个，以使两组人数均衡分配。NIV组使用专用无创呼吸机（飞利浦Ⅴ60或BiPap Vision伟康），RT040型口鼻面罩连接患者，S/T模式，初始设置呼气相压力为4 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），吸气相压力为8~12 cmH₂O，根据耐受性逐渐上调。以潮气量6~8 mL/kg理想体重，脉搏血氧饱和度（saturation of pulse oxygen, SPO₂）90%~94%及呼吸频率≤28次/min为目标进行调节。首次接受NIV应持续2 h以上，并尽量持续应用，可依据患者耐受性间断应用。NIV间歇期给予低流量鼻导管吸氧，滴定SPO₂在88%~92%。当每日NIV治疗总时长小于4 h时停止治疗，此后可根据患者情况再采用NIV治疗。

HFNC组使用AIRVO2（费雪派克）或SV300（迈瑞）进行治疗，根据患者鼻孔内径选择型号合适的专用鼻导管，初始气流设置50 L/min，温度37℃，并根据患者耐受性进行调节，以SPO₂ 90%~94%为目标调节氧浓度。若患者耐受HFNC良好，予以持续治疗，若耐受不佳可间断应用，HFNC间歇期间氧疗同NIV组。若患者无明显呼吸窘迫，PaCO₂趋于稳定则逐渐下调气体流量，当流量降至15 L/min时停用HFNC，此后可根据临床情况可再进行HFNC治疗。

治疗过程中，若NIV组患者不能耐受治疗可尝试HFNC治疗，而HFNC组患者若出现呼吸窘迫不能缓解，低氧或二氧化碳潴留缓解不明显或加重，经治医生可尝试使用NIV治疗，治疗切换患者的分组仍为入选时的分组。本研究中患者的气管插管指针为^[7]：①治疗中PaCO₂进行性上升伴pH≤7.20；②显著低氧血症（充分氧疗下动脉血氧分压 < 50 mmHg）；③严重呼吸窘迫（呼吸频率 > 40次/min）或呼吸抑制（呼吸频率 < 8次/min）；④气道保护能力显著下降，如痰多难以自咳、昏迷、昏睡及明显谵妄等；⑤呼吸或心搏停止。

记录入选患者性别、年龄、基础疾病、COPD基础用药及病史年限、最近一次肺功能分级、此次急性发病至入ICU时间、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）及简化急性生理学评分（simplified acute physiology score Ⅱ, SAPS Ⅱ）。入ICU时（基线状态）、治疗1 h及治疗12 h记录生命体征（心率、血压、呼吸频率及SPO₂）和血气分析参数，此后每日记录一次。记录两组患者每日HFNC及NIV参数设置及治疗时间，呼吸支持变更（指气管插管有创通气，或NIV组接受HFNC治疗，HFNC组接受NIV治疗）的类型、发生时间及原因。记录患者每日气道护理干预（因面罩或鼻塞移位，或咳痰、进食及饮水需要护理人员处理）次数、Borg呼吸困难评分^[8]、舒适度（视觉模拟评分法）评分及治疗不良反应（如气流过强、气体刺激眼睛、口鼻干燥、鼻衄、腹胀、幽闭感及皮肤损伤等）。根据住院电子病历及随访情况确定患者28 d生存情况。

主要观察指标为治疗失败率，定义为治疗期间进行气管插管有创通气，或患者呼吸支持方式组间切换。次要观察指标为治疗1 h、12 h及48 h生命体征（呼吸频率、心率及血压）和血气分析（pH、PaCO₂及氧合指数）、呼吸支持总时长、28 d病死率、首个24 h气道护理干预次数、呼吸困难评分、舒适度评分、不良反应发生率、ICU住院时间及总住院时间。

既往研究中NIV治疗AECOPD失败率约为22%，HFNC与NIV之间治疗失败率差值在4%~12%^[9]。本研究参考相关研究将非劣效界限值设定为9%^[10]。使用PASS软件计算，在单侧α为0.05、统计学把握度80%及5%失访率的情况下，每组需要114名受试者。

采用SPSS 26.0软件对本研究数据进行统计分析处理。同时基于意向性治疗分配和完成方案分配对主要观察指标进行统计分析。采用Kaplan-Meier曲线评估患者生存情况和治疗失败时间。计量资料先采用Kolmogorov–Smirnov检验分布情况，正态分布数据使用均数±标准差（x±s）表示，偏态分布数据用中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）]表示，两组比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料用例（%）表示，使用χ²或精确概率检验。采用多元逻辑回归模型评估HFNC治疗AECOPD失败的影响因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究筛选了入两个ICU的507名COPD患者，其中422例符合血气分析的标准，因为各种原因排除194例，最终228例进入随机分组，HFNC和NIV组各114例（图 1）。HFNC组和NIV组分别有6例和4例患者被二次剔除，最终HFNC组108例纳入分析，NIV组110例纳入分析。入选时两组患者年龄、性别、COPD病程、吸烟史、基础疾病史、COPD基础用药、家庭呼吸治疗及肺功能等一般资料均差异无统计学意义（均P > 0.05，见表 1）。两组入选时的APACHE Ⅱ评分、SAPS Ⅱ评分、生命体征及血气分析亦差异无统计学意义（均P > 0.05）。

COPD为慢性阻塞性肺疾病；HFNC为经鼻高流量氧疗；NIV为无创通气 图 1 患者入选流程 Fig 1 Flow chart of patient enrollment

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HFNC组患者治疗失败率为29.6%，NIV组为25.5%，两组治疗失败率差值为4.18% (95%CI: −8.27%~16.48%)，低于9%非劣效界值（P=0.490）。Kaplan-Meier曲线亦显示两组累积失败率差异无统计学意义（Log Rank检验1.134，P=0.287），见图 2。治疗失败患者中，HFNC组气管插管率较NIV组高4.92% (95%CI：−5.97%~15.75%)，而呼吸支持方式切换较NIV组低0.74% (95%CI：−9.54%~8.09%)，但差异均无统计学意义，见表 2。进一步分析显示HFNC组失败最常见原因是二氧化碳潴留和呼吸窘迫加重，分别占37.5%和34.4%；NIV组失败最常见原因是治疗不耐受和呼吸窘迫加重，分别占32.1%和28.6%。HFNC组治疗不耐受显著低于NIV组−29.02% (95%CI：−49.52%~−7.49%；P=0.004)；HFNC组二氧化碳潴留加重高于NIV组16.07%(95%CI：−9.47%~38.55%)，但差异无统计学意义（P=0.175），见表 2。

HFNC为经鼻高流量氧疗；NIV为无创通气 图 2 Kaplan-Meier曲线累积失败率分析 Fig 2 Kaplan-Meier curve analysis for cumulative failure rate

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治疗后1 h两组心率和呼吸频率均较基线有显著下降（均P < 0.05），在治疗12 h和48 h亦可观察到类似效果。治疗后1h HFNC组心率低于NIV组同时间点（均P < 0.05），但在治疗后12 h和48 h，两组心率差异无统计学意义。治疗后各时间点平均动脉压较基线时差异无统计学意义。血气分析显示，治疗1 h两组pH均较基线上升，PaCO₂较基线水平下降，而氧合指数较基线显著上升（均P < 0.05，表 3）。治疗1 h、12 h及48 h两组PaCO₂均逐渐下降，伴随着pH逐渐上升。

两组呼吸支持总时长、呼吸困难评分、ICU住院时间及总住院时间差异无统计学意义（均P > 0.05，表 4）。HFNC组平均每日气道护理干预为4(3, 7)次，显著低于NIV组的8 (5, 12)次（P=0.009）。HFNC组舒适度评分为（8.7±3.3）分，显著高于NIV组的（5.6±2.8）分（P=0.021），HFNC组鼻面部皮损发生率亦显著低NIV组（1.9 % vs. 8.2%，P=0.027）。HFNC组与NIV组28 d病死率无显著差异（13% vs. 15.5%，Log Rank检验0.305，P=0.581），见图 3。

HFNC：经鼻高流量氧疗；NIV：无创通气 图 3 Kaplan-Meier曲线累积生存率分析 Fig 3 Kaplan-Meier curve analysis for cumulative survival rate

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以下因素在单变量分析中的P值< 0.2：年龄、身体质量指数、APACHEⅡ评分、家庭NIV、脑血管意外病史、初始pH、治疗1 h PaCO₂、治疗1 h心率、治疗1 h呼吸频率。使用上述单变量作为自变量进行广义加性逻辑回归，结果显示APACHEⅡ评分（≥15分）、家庭NIV、脑血管意外病史、治疗1 h PaCO₂（≥60 mmHg）和治疗1 h呼吸频率（≥32次/min）是HFNC失败独立预测因子。

因可以改善呼吸性酸中毒，纠正低氧血症，缓解呼吸窘迫，降低气管插管需求及病死率，NIV被推荐为AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的一线治疗，但耐受性差始终是NIV临床应用的主要挑战之一。本研究结果显示对于AECOPD合并中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC与NIV具有类似的治疗失败率，且HFNC具有更佳的舒适性、更少的皮损发生率及更低的护理负担。提示HFNC可以成为AECOPD合并中度Ⅱ呼吸衰竭主要呼吸支持方式之一，特别适用于NIV耐受性不佳的患者。

近年来许多研究探索了HFNC对于COPD的疗效。起初，研究主要集中于稳定期COPD。多项研究表明，HFNC可以改善稳定期COPD患者的运动耐量和生活质量，缓解二氧化碳潴留，降低呼吸频率，并减少急性发作和住院次数，降低住院费用^[11-13]。HFNC作用机制与稳定供氧、死腔冲刷、降低小气道阻力及改善呼吸力学等相关。近年来，HFNC应用于AECOPD的研究逐渐增多。Pilcher等^[14]完成一项随机对照研究发现，在AECOPD住院患者HFNC应用0.5 h较鼻导管氧疗降低PaCO₂ 1.4 mmHg，降低呼吸频率2次/min，两组间SPO₂差异无统计学意义。Li等^[15]进行的随机对照研究显示，在AECOPD合并急性代偿性呼吸性酸中毒（pH≥7.35, 氧分压 < 60 mmHg, PaCO₂ > 45 mmHg）患者，HFNC较普通氧疗显著降低有创或无创通气治疗需求，且治疗24 h后HFNC组PaCO₂更低。虽然另一项多中心随机对照研究显示HFNC较普通氧疗不能降低合并轻度高碳酸血症AECOPD的气管插管需求，但该研究纳入的患者pH均≥7.35，中位数为7.399，且气管插管率显著低于预期，提示患者病情较轻从而可能显示不出HFNC的优势^[16]。

目前，比较HFNC和NIV在AECOPD中的研究较少。在一项观察性研究显示，HFNC与NIV治疗合并中度Ⅱ型呼吸衰竭AECOPD，两组气管插管率和30 d病死率差异无统计学意义，治疗6 h和24 h后血气参数亦类似^[4]。本研究团队前期的回顾性研究亦发现，HFNC与NIV治疗COPD合并急性中度Ⅱ型呼吸衰竭，两组具有类似的治疗失败率及28 d病死率，但HFNC护理负担更少，具有更佳治疗耐受性^[5]。随后2项随机对照研究观察了HFNC和NIV缓解呼吸性酸中毒的效果。Cortegiani等^[17]研究显示对于pH 7.25~7.35的AECOPD患者HFNC治疗2 h降低PaCO₂的效果非劣效于NIV。但HFNC组有32%的患者6 h内接受了NIV治疗。Rezaei等^[18]进行的交叉随机研究表明HFNC和NIV治疗1 h均可以改善AECOPD患者的呼吸性酸中毒，缓解呼吸困难，且HFNC对改善氧合和呼吸频率效果更佳。然而，一项基于MIMIC-Ⅳ数据库的回顾性队列研究认为HFNC可用于COPD合并轻度高碳酸血症患者，但HFNC组患者48 h和28 d插管率，28 d病死率均有高于NIV组的趋势（差异无统计学意义），因此HFNC尚不能完全替代NIV^[19]。因此，临床需要高质量的随机对照研究来明确HFNC和NIV对AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭重要临床结局（如治疗失败率、气管插管率等）的影响。

王建军等^[20]进行的随机对照研究纳入了63例pH < 7.35, PaCO₂ > 50 mmHg的COPD患者，结果显示HFNC与NIV相比治疗失败率、气管插管率、ICU和总住院时间均差异无统计学意义，但HFNC呼吸支持时间长于NIV，且缓解呼吸困难慢于NIV。随后国内有数项随机研究亦发现HFNC和NIV治疗效果类似或更优^[21-23]。但上述随机研究均未标注研究注册号，未说明研究设计类型和样本量计算依据。由于HFNC生理学效应决定其通气效果优于NIV可能性极小，故HFNC与NIV比较应采用非劣效性研究，其样本量计算需要根据既往研究确定预估失败率和非劣效界值^[6]。鉴于HFNC和NIV治疗COPD失败率在20%左右，计算样本量多在200例以上，而上述研究样本量均小于100例，故研究结果难以证实HFNC与NIV疗效类似或更优。截止目前，本研究是第一项比较HFNC和NIV治疗AECOPD治疗失败率的大型非劣效性研究，通过更大样本量的随机对照研究印证了本团队前期回顾性研究的结果，HFNC与NIV具有类似的治疗失败率，且HFNC具有更佳的舒适性，适用于NIV不耐受者。

既往研究显示HFNC治疗失败导致延迟插管会增加病死率^[24]。因此，本研究还对HFNC治疗AECOPD失败的预测因子进行了回归分析。与黄国权等^[25]研究相似，本研究亦提示APACHE Ⅱ评分≥15分和脑血管意外病史是HFNC失败的预测因子。APACHE Ⅱ评分≥15分说明患者整体病情较危重，而脑血管意外患者常伴有球麻痹、咳嗽反应差及吸入性肺炎等，因而增加了失败的几率。Li等^[15]发现治疗24 h PaCO₂大于59 mmHg是HFNC失败的预测因子，本研究发现治疗1 h PaCO₂ ≥65 mmHg可以预测HFNC失败，两者时间逻辑上具有一致性。本研究还发现家庭NIV和治疗1h呼吸频率（≥32次/min）是HFNC失败独立预测因子，家庭NIV说明患者基础肺功能较差，而治疗1 h呼吸频率≥32次/min可能说明HFNC缓解患者呼吸窘迫的效果欠佳。

本研究存在一些不足。首先，本研究以治疗失败率这一复合指标为主要观察终点，HFNC和NIV之间的切换具有一定的主观性，但治疗失败率这一复合终点反映了HFNC和NIV在日常临床实践中的实际应用情况。其次，本研究中HFNC的流量设置以患者耐受性为主要参考依据，有一定主观性，后继可探索客观性指标如膈肌电位或超声膈肌运动。最后，本研究初步探索了HFNC治疗失败预测因素，未进行临床验证，亦未形成流程化应用标准，需后继研究进一步探索。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王云云：研究设计、统计学分析、论文撰写；王兵侠、耿平、孙家艳：数据收集与整理；雷聪、谈定玉：研究设计、数据整理、论文撰写；徐军：研究指导、论文修改