Q热（Query fever）是由贝纳柯克斯体(C. burnetii)引起的一种人畜共患疾病^[1]，可引起人类急性与慢性Q热。贝纳柯克斯体感染野生动物及家畜，病原体从感染动物的粪便、尿液排出体外，污染外界环境。1935年Burnet首次在澳大利亚墨尔本发现一种原因不明的以急性发热为主的传染病，称其为Q热(Query fever)，1939年美国学者Cox从美国蒙大拿州的安氏革蜱中分离到Q热病原体，并正式命名为贝纳柯克斯体(C. burnetii)^[2]。流行病学上，人类疫情和感染病例与接触包括牛、绵羊、山羊、鸽子、狗和兔子在内的多种物种有关^{[1-2, 4]}。高风险人群包括屠宰场、农场、动物研究机构工作人员、兽医、医护和尸检人员等^[4-5]，另外摄入未经严格杀菌的牛奶或山羊干酪，或吸入被污染的尘埃或继发性气溶胶也会感染^[4]。因此，Q热既可呈现与屠宰场、牧区等相关的集中性爆发的特点，又有呈散发性发病的特点，对疫情防控带来了挑战。相较于如布氏杆菌病、疟疾等有明确流行病学史的传染病，散发性急性Q热患者在初次门诊就诊或入院病史采集时通常不能提供明确的流行病学史，使得临床医师由流行病学史而考虑到Q热的可能性，继而进一步进行相关检查并诊断较为困难。

人体感染后贝纳柯克斯体后的临床表现缺乏特异性，急性Q热患者常以高热、肺炎、肝炎为主要就诊原因，可能伴随头痛、肌痛、关节痛，以及恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状，缺乏特异性，因此由患者临床表现而考虑到Q热的可能性，继而进一步进行确诊诊断亦较为困难。这些因素导致Q热的漏诊误诊率高^[5]。另一方面，急性Q热对机体的危害明显，虽然部分急性Q热患者可以自愈，但仍有一些患者症状明显，少数合并基础疾病患者可发展为危重症，甚至死亡^[6]。故在流行病学史有限的情况下，通过对急性发热患者症状、体征、实验室检查、影像学检查等进行分析，筛选可能的急性Q热感染人群，进而给予mNGS和（或）特异性抗体检测，对于早期明确诊断并进行针对性治疗，减轻症状及改善预后具有重要的意义。

本文纳入郑州大学第一附属医院经mNGS或Q热立克次体IgM抗体检测诊断的Q热患者，对其人口学特征、临床特征、治疗和预后进行分析，同时进行文献复习，为散发性急性Q热的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法 1.1 研究对象

本研究回顾了2019年1月1日至2022年8月1日经郑州大学第一附属医院收治的散发性急性Q热患者。纳入标准^[1]：⑴发热; ⑵有以下项目中至少一项，①全身疼痛、②剧烈头痛、③急性肝炎、④肺炎、⑤肝酶升高; ⑶经病原宏基因组学测序（mNGS）发现贝纳柯克斯体序列或Q热立克次体IgM抗体阳性^[2-3]。排除标准：⑴年龄18岁以下; ⑵满足纳入标准⑶，但不符合⑴⑵中任意1条者; ⑶发热诊断为其他疾病者; ⑷共同居住、生活或工作人群中2人及以上出现发热症状者。

该研究已通过郑州大学第一附属医院科研与临床试验伦理委员会批准（伦理审批号：2020-KY-157），符合赫尔辛基宣言的原则。

1.2 临床特征资料收集

回顾性收集患者年龄、性别、职业、流行病学史、合并疾病，体温（T）、呼吸频率（R）、心率（HR）等，详细记录发热、疲倦、头晕或头痛、寒战、肌痛、咳嗽、咯血、呼吸困难、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等临床表现。

记录可能影响到疾病进程的危险因素：①外周血WBC < 0.5×10⁹/L，中性粒细胞减少或缺乏，持续 > 10 d; ②发病前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗; ③AIDS患者; ④存在移植物抗宿主病; ⑤持续应用糖皮质激素（简称激素）3周以上; ⑥有慢性基础疾病，包括糖尿病、慢性病毒性肝炎、恶性肿瘤、风湿结缔组织病、结核病、先天性免疫缺陷病等; ⑦创伤、大手术、长期使用广谱抗生素等（任何1项）。

1.3 实验室检查

收集血常规中白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等，C反应蛋白（CRP）、PCT、红细胞沉降率（mm/h）等炎症指标; 丙氨酸转氨酶（IU/L）、天冬氨酸转氨酶（IU/L）、谷氨酰胺转移酶（IU/L）、碱性磷酸酶（IU/L）、乳酸脱氢酶（IU/L）、总胆红素（μmol/L）、结合胆红素（μmol/L）、非结合胆红素（μmol/L）、血清总蛋白、血清白蛋白，铁蛋白（mg/L），肌酐（μmol/L），钠（mmol/L）、钙（mmol/L）、钾（mmol/L）等血生化指标; D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等凝血功能指标。mNGS检测、血液九项呼吸道病原体IgM抗体检测，其中包括Q热立克次体IgM。收集患者宏基因组学检测结果。

依据第5版CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)^[7]对肝功能受损的严重程度进行评估，分为：1级、2级、3级、4级。

1.4 胸部CT表现

记录患者胸部CT的影像学表现：斑片影、实变影、结节影、磨玻璃影、条索影、树芽征、树雾征、支气管充气征、空洞、胸膜受累等。

记录病变的受累范围，评估受累程度，采用基于肺叶基数的评估方法^[8]：0分表示该肺叶没有病变，1分表示病变受累及肺叶范围 < 5%，2分、3分和4分分别表示范围6%~25%、26%~50%和51%~75%，5分表示范围 > 75%，最后计算5个肺叶得分之和，满分25分。

1.5 治疗方案及预后情况

有效治疗药物为：四环素及其类似药物如利福平、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲基异恶唑、左氧氟沙星、莫西沙星等^[5]。

预后评估分为：治愈、好转、无效。

1.6 统计学方法

采用Graphpad 6.0软件进行数据统计分析，采用夏皮罗-威尔克检验法对计量数据进行正态性验证，若计量数据符合正态分布，则采用均数±标准差（x±s）表示; 若计量数据不符合正态分布，则采用中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）]表示描述。分类变量采用例（百分比）描述。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般资料

本研究共纳入11例急性散发性Q热患者，其中男性7例，女性4例，年龄为27~58岁，32（30, 41）岁。3例（3/11）患者吸烟。2例（2/11）合并疾病可能影响Q热疾病进程，其中1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，未接受抗病毒治疗，但既往体检资料显示肝功能正常; 1例因支气管扩张症行双肺移植手术，术后一直接受免疫抑制剂治疗。11例均为散发发病，并均未追踪到明确的流行病学史。见表 1。

2.2 临床症状

11例患者从初次发病到入院的时间为3~120 d，中位时间为5 d。11例（11/11）患者病程中出现发热，最高体温37.8~40.0℃，中位最高体温39℃，最高体温在39 ℃及以上者有8例（8/11），最高体温在40 ℃及以上者有2例（2/11）。脉搏为（99.45±27.27）次/min，呼吸频率为（21.36±1.91）次/min。8例（8/11）患者病程中出现疲倦、头晕或头痛，5例（5/11）患者出现寒战，5例（5/11）患者出现肌痛。其他症状包括咳嗽（2/11）、呼吸困难（2/11）、恶心（2/11）、呕吐（2/11）、腹泻（2/11）、腹痛（2/11）等。见表 2。

2.3 实验室检查结果

3例（3/11）患者白细胞计数升高，其中6例（6/11）中性粒细胞百分比升高。嗜酸性粒细胞6例（6/11）降低。红细胞沉降率5例患者（5/11）升高。5例患者铁蛋白可查，其中铁蛋白升高4例（4/5）。C反应蛋白（CRP）9例患者（9/11）升高。9例患者行PCT检测，其中2例患者（2/9）轻度升高。10例（10/11）出现不同程度的肝功能指标异常，依据CTCAE 5.0评估，肝功能损伤1级患者7例（7/11），2级患者2例（2/11），3级患者1例（1/11）。11例（11/11）患者血清钠均在正常范围; 血钾为（3.53±0.48）mmol/L，7例（7/11）血钾下降。见表 3。

2.4 病原学检查

11例患者均行mNGS检测，其中1例（11号患者）样本为肺组织，剩余10例样本为血液。共有10例样本mNGS检出贝纳柯克斯体，阳性率为90.91%，贝纳柯克斯体检出序列数为5~191 reads。11例患者的血培养结果为阴性。6例患者行9项呼吸道病原体IgM抗体检测，只有10号患者Q热立克次体IgM抗体阳性，阳性率为16.67%，但该患者mNGS检测为阴性。见表 4。

2.5 胸部CT表现

11例患者中6例（6/11）胸部CT未见异常; 5例胸部CT异常的患者中，出现条索影的4例（4/11），出现斑片影的2例（2/11），出现结节影的1例（1/11），出现实变影的1例（1/11），出现胸腔积液的1例（1/11），基于肺叶基数的受累程度评分范围为3~12分，4（3, 6）分。

2.6 治疗调整与转归

本文中11例患者在诊断前均采用了经验性抗微生物治疗，抗菌治疗方案中使用氟喹诺酮类抗菌药物共7例，占比63.64%（使用左氧氟沙星后调整为莫西沙星1例，莫西沙星4例，左氧氟沙星2例），其他抗菌药物包括头孢曲松、拉氧头孢、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑肟、哌拉西拉他唑巴坦、利奈唑胺、比阿培南等; 抗病毒药物6例。11例患者中有9例患者因诊断明确而调整治疗方案，其中依据mNGS结果调整治疗方案共8例，依据Q热立克次体IgM抗体检测调整治疗方案1例。调整治疗方案的9例患者中，5例停止了既往的抗感染方案，调整为针对Q热立克次体治疗方案：4号患者调整为莫西沙星联合复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX），11号患者调整为多西环素联合利福霉素联合左氧氟沙星，8号患者调整为多西环素，1号与9号患者调整为莫西沙星; 4例患者在初始经验性抗感染方案中使用了莫西沙星（3号、6号、10号患者）或左氧氟沙星（2号患者），因检测结果而停用了除氟喹诺酮类之外的抗菌药物、抗病毒药物。未调整治疗方案的2例患者（5号、7号患者），因初始经验性抗感染方案均包含莫西沙星，在检测结果提示时症状既已得到控制而未进行调整。全部11例患者临床转归均为临床治愈或好转。见表 4。

3 讨论

Q热是一种人畜共患疾病，多发生在牧场、农场、屠宰场、皮革加工厂、农贸市场等单位^[9]。Q热散发感染的病例隐匿性较高，这使得散发性Q热的诊断，相较于有明确流行病学史的传染病如布氏杆菌病、疟疾等疾病的诊断，更为困难。本文中11例患者均为散发病例，无特殊的职业接触，在宏基因组二代测序检测或Q热立克次体IgM抗体检测异常后追问病史，均无野生动物、患病家畜接触史，无生食牛奶、羊奶史，与目前报道的散发病例常无法追踪的明确的流行病学史^[10-11]相符。近年来，散发性急性Q热引发临床关注，但多为个案报道，如焦晓丹^[12]等报告急性Q热引起高热、肝损伤1例，李娟等^[4]报告1例Q热肺炎的诊治，李春喜等^[13]报告急性Q热并横纹肌溶解1例，周经纬等^[14]报告宏基因组二代测序检测确诊Q热1例，本文总结的病例数较既往报道文献病例数多，通过回顾经宏基因组二代测序检测或Q热立克次体IgM抗体检测诊断的11例Q热患者的临床特征并进行分析，以期提高对该病的认识，为临床早期诊断急性Q热提供参考。

本研究中纳入患者年龄范围为27~58岁，中位数32岁，与既往认知多发生于40岁以上^[5]基本相符，男性比女性比例多，与俞树荣^[10]报道相符，性别与年龄的分布情况可能与不同群体暴露于病源的机会、程度和频度相关。此外，本文发现该病症状以发热、头痛、肌痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻、腹痛为主，其中所有患者均出现发热，且高热较为多见，并伴随脉搏及呼吸频率增快。8例患者病程中出现疲倦、头晕或头痛等症状，接近半数患者出现出现寒战、肌痛。呼吸系统症状相对较少^[15]，常见的症状为咳嗽（2/11）、呼吸困难（2/11）。消化道症状常见的有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。与文献报道相符^{[1, 5, 10]}。以上符合急性Q热在我国现阶段散发性发病的流行病学特点及人群特征^[5]。

实验室检查中肝功能异常及铁蛋白升高较为普遍，白细胞及中性粒细胞计数、ESR、CRP、PCT增高均不显著，但肝功能异常及铁蛋白升高较为普遍，血常规和炎症指标大多不特异，丙氨酸转氨酶（7/11）、天冬氨酸转氨酶升高（7/11），谷氨酰基转移酶转移酶（8/11）、乳酸脱氢酶升高（5/5）、铁蛋白升高（4/5）升高，提示该病原体可能通过直接侵袭肝组织或者全身炎症反应导致肝功能异常，需加以重视。焦晓丹^[12]等曾报道1例急性Q热引起高热、肝损伤患者。

国内尚未形成Q热相关诊治共识，Anderson等^[1]2013年提出了急性Q热中贝纳柯克斯体抗体的重要性。我国实验室常用的血清学试验有补体结合试验（CFT）、微量凝集试验（MA）、间接免疫荧光（IFA）技术及ELISA等^[16]。CFT和MA必须与处理过的血清试验才能检出IgM抗体，间接免疫荧光法（IFA）、ELISA可直接检出患者血清中的IgM抗体，较为广泛地应用于Q热实验室诊断和流行病学调查，但以上方法均存在局限性。随着生物学技术的飞速发展，新的检测方法已开始应用到Q热的诊断中，mNGS是基于宏基因组学和高通量的测序技术，可直接针对样本中所有的核酸进行无偏倚测序，结合病原微生物数据库来检测样本中含有的可能病原微生物序列（包含细菌、真菌、病毒、寄生虫、支原体、衣原体等）^[14]。mNGS不依赖于培养，对于少见和罕见的病原微生物，如贝纳柯克斯体，mNGS一旦检出即可对临床治疗起到积极的指导作用。另外，有研究提出即使病原微生物经抗感染治疗死亡，但短期内其DNA可保留活性，通过mNGS检测仍可获取结果^[17-19]，表明与其他检测方法相比mNGS短期内受抗感染治疗影响小。虽如此，但仍建议对高风险人群，在症状发生后最初2周，且在抗菌药物使用之前或用药之后短时间内（24~48 h内）采集标本行mNGS检测，以尽早获得病原学诊断证据，并减少因经验性使用抗菌药物造成的检验结果假阴性，减少误诊率。本研究中11例患者送检血培养，结果均为阴性。6例患者的血清行9项呼吸道病原体IgM抗体检测，其中仅有1例为Q热立克次体IgM抗体阳性。11例患者均进行mNGS检测，10例检测到贝纳柯克斯体的核酸片段。由此可看出，该病的微生物培养假阴性率高，Q热立克次体IgM抗体检测诊断作用有限。mNGS检测解决了许多病原体难以培养的问题，可覆盖更全面的病原体种类，对于新发感染、复杂感染、混合感染以及未知病原体的临床诊断具有较高的参考价值，在Q热诊断中具有重要意义。

本研究中11例均为散发性急性Q热患者，在明确诊断前均予经验性抗感染治疗，有抗感染活性的药物包括莫西沙星、左氧氟沙星等。11例患者中9例因诊断的明确而积极调整了治疗方案。其中8例患者依据mNGS结果调整了治疗方案，1例依据Q热立克次体IgM抗体检测结果调整了治疗方案。所有患者均好转或治愈。提示mNGS或Q热立克次体IgM检测对Q热的目标性治疗具有正向的促进作用^[20]。

在《ABX-感染性疾病的诊断与治疗》、《桑福德抗微生物治疗指南》中，急性Q热的治疗方案以四环素及其类似药物如利福平、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲基异恶唑、喹诺酮等为首选，联合应用效果更佳。追踪本研究中患者的门诊及住院诊疗情况，11例均因考虑社区获得性感染，初始经验抗微生物治疗时倾向选用氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星、左氧氟沙星，值得关注的是氟喹诺酮类抗菌药物如莫西沙星、左氧氟沙星对贝纳柯克斯体虽有治疗活性，但因初始诊断误诊为社区获得性感染，治疗疗程较急性Q疗程短，可能出现因疗程不足而导致的病原体无法完全清除、病情反复。有文献报道急性Q热未经适宜治疗而转变为慢性Q热的风险^[21-22]，故并不能因患者经验性抗感染方案中拟选用或选用了氟喹诺酮类药物，而放松了对贝纳柯克斯体感染的警惕，降低对了Q热诊断的重视。

因散发病例流行病学史具有一定的隐蔽性，国内未开展高风险人群疫苗接种，未按传染病管控，在我国现阶段Q热仍是一种被严重低估的传染性疾病。因此临床医生必须加强Q热临床特征的熟悉及掌握。临床上，就诊患者如出现高热、关节疼痛、剧烈头痛，伴有肝功能异常、铁蛋白升高，而白细胞、中性粒细胞、CRP、PCT升高不明显，如肝功能异常等，排除已知的常见病原体感染后，需警惕散发性Q热的可能性，进行详细的流行病学史调查，继而进行关于贝纳柯克斯体的实验室检测，尤其重视mNGS的诊断价值，以早期明确病原体，尽快过渡到目标治疗，缩短病程，改善预后。

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