2023, Vol. 32
脑缺血再灌注损伤是脑损伤的主要形式之一，包括兴奋性氨基酸增多、氧化应激、炎症反应以及钙超载等病理生理机制，主要涉及细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡三大经典细胞死亡方式[1]。目前为止，脑缺血再灌注损伤的病理生理机制仍未完全明确。近年来，诸多新型细胞死亡方式出现在人们的视野中，例如：自噬依赖性细胞死亡(autophagy-dependent cell death，ADCD)、NETosis、铜死亡和铁死亡等[2]。
铁死亡在2012年由Dixon等[3]首先提出，它是一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）方式。其主要机制有铁代谢异常、氨基酸代谢异常以及脂质过氧化。既往研究发现，Fe2+的过量累积及谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）作用减弱是铁死亡发生的初始信号，脂质过氧化的发生是铁死亡的中间环节，细胞膜及细胞器膜的破坏是铁死亡发生的主要结果[4]。迄今为止，铁死亡已被发现与多种疾病相关，如：肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及缺血相关的疾病等[5]，尤其与脑缺血再灌注损伤密切相关，体内和体外研究均发现铁死亡在促进脑缺血再灌注损伤中发挥着重要的作用，干预铁死亡对神经系统具有保护作用[6-8]。然而，脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡的病理特征、主要生物标志物尚不明确。因此，本文从病理生理机制角度出发阐述脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡主要的病理特征，并列举铁死亡的主要生物标志物，同时描述了铁死亡与细胞凋亡、焦亡的主要区别，以期为有效防治脑缺血再灌注损伤提供新的思路。
1 脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡主要的病理特征脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡在形态学上主要表现为线粒体体积缩小，膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，线粒体外膜破裂，细胞核正常; 其特征主要为铁的积累、氨基酸代谢异常以及脂质过氧化物增多[9]。
1.1 铁积累铁是人体丰富的微量元素之一，在中枢神经系统中，铁参与髓磷脂和神经递质的合成，对维持正常神经功能活动起重要作用。正常情况下，在铁转运蛋白（ferroportin 1, FPN1）及转铁蛋白受体（transferrin receptor 1, TfR1）的作用下部分铁可以通过血脑屏障及血脑脊液屏障进入大脑中[10-11]。脑缺血再灌注损伤时，血脑屏障被破坏，血液中的载铁的转铁蛋白（holotransferrin，HTf）在转铁蛋白受体的作用下进入脑实质增多，使得脑组织中的铁含量增多[12]。已有研究证明缺血再灌注1 h后，血液中的HTf便堆积在大鼠缺血性脑半球的脑实质中[13]。Qing等[14]发现，在脑卒中小鼠模型中，Fe2+的水平会明显上升，且转铁蛋白的含量也会增加。García-Yébenes等[15]研究表明，机体铁超负荷时会增加小鼠脑缺血再灌注损伤; 当组织内铁的积累超过储铁能力时，氧化还原活性的Fe2+会形成不稳定铁池。脑缺血再灌注损伤产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[16]与不稳定Fe2+通过Fenton反应引起脂质过氧化，促进铁死亡加重脑损伤。可见脑组织中铁的积累是脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡的重要病理生理过程。
1.2 氨基酸代谢异常系统Xc-/GSH/GPX4轴是机体防御铁死亡脂质过氧化损伤的主要通路，通过氨基酸的合成及代谢来影响脂质过氢氧化物的代谢，从而调节细胞铁死亡[17]。
系统Xc-是一个胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，它由SLC7A11以及SLC3A2两个亚基组成[3]，调控胱氨酸的进入及谷氨酸的流出，从而保证细胞内胱氨酸的供应，参与谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成[9]。GSH可以与不稳定铁池中的Fe2+结合，直接抑制Fe2+作为强氧化剂促进铁死亡的发生[18]，同时还能增强体内的谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）的抗脂质过氧化作用，减少铁死亡的发生。
当发生缺血再灌注损伤时，损伤的神经元出现外高内低的谷氨酸环境，除了谷氨酸对神经元的直接损伤作用外，胞外过高浓度的谷氨酸会抑制细胞膜上的系统Xc-[19]，主要表现为细胞内谷氨酸转出到细胞外的能力降低，胱氨酸进入细胞减少，造成细胞内GSH合成减少[20]。另一方面，为了清除缺血再灌注损伤产生的大量ROS，GSH作为机体最丰富的抗氧化剂被过度消耗。两种因素共同导致机体内的GSH被耗竭，从而抑制GPX4的脂质清除作用，促进脂质过氧化物的累积，导致细胞发生铁死亡，加重脑缺血再灌注损伤[21]。Guan等[22]研究表明，高良姜素通过激活沙鼠SLC7A11/GPX4轴抑制铁死亡来减轻脑缺血再灌注损伤; Zhu等[23]研究发现，脑缺血再灌注损伤大鼠模型中，GPX4及GSH的表达量显著下降，且多项研究表明，增加GPX4的表达可以有效抑制脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡的发生[24-26]。由此可见，GSH的耗竭及GPX4水平的下降在脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡起重要作用。
1.3 脂质过氧化酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）是催化长链脂肪酸活化的关键酶[27]，在脑组织中有较高表达[28]。细胞内游离的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）在ACSL4、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3)以及花生四烯酸15-脂氧合酶（arachidonate 15-lipoxygenase, ALOX15）的作用下转变成为含多不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺，构成细胞膜，参与铁死亡过程[29]。其参与过程主要涉及两个方面：①膜磷脂在花生四烯酸脂氧合酶的作用下直接氧化成为脂质氢过氧化物[30]; ②Fenton反应产生的羟自由基提取邻近的PUFAs碳原子上的氢，生成脂质自由基（PL-），然后在氧气（O2）的作用下生成脂质过氧化自由基（PLOO-），随后脂质过氧化自由基可再次与邻近的PUFAs反应，提取1个氢原子生成脂质氢过氧化物（PL-OOH）和脂质自由基，从而引起脂质自由基的正向链式反应。同时，在Fe2+足够的情况下，脂质氢过氧化物还可进一步转化为烷氧基自由基(PLO-)，并与邻近的PUFAs反应生成脂质自由基，引发另一个正向链反应[31]。当机体发生应激时，脂质过氧化反应生成脂质氢过氧化物超过机体保护性分子对其的清除作用时，会使细胞膜及细胞器膜破坏致细胞发生铁死亡[32]。Fan等[33]研究表明，增加脑组织中ACSL4的表达会促进铁死亡发生，而抑制ACSL4的活性则能有效抑制铁死亡; 多项研究显示，脑缺血再灌注大鼠模型及氧-葡萄糖剥夺/再灌注细胞模型中，ACSL4的表达均明显上升，抑制ACSL4可以减少脂质过氧化物的产生抑制铁死亡[24, 34]。由上可见，脂质过氧化物增多是铁死亡病理生理过程中的关键环节，ASCL4在此过程中发挥重要的调控作用。
2 脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡的主要标志物随着脑缺血再灌注损伤与铁死亡的研究逐步增多，许多基因及蛋白作为铁死亡的标志物被发现。其中铁代谢环节主要涉及转铁蛋白受体1。抗氧化途径中主要涉及GPX4、辅酶Q10、铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）; 脂质合成代谢途径中，ACSL4、花生四烯酸脂氧合酶（arachidonate lipoxygenase, ALOX）对脂质合成至关重要。
2.1 转铁蛋白受体（TfR1）TfR1是介导机体中铁离子由细胞外进入细胞内的重要物质，它可以与含三价铁的转铁蛋白结合形成复合物，再以内吞的形式，将细胞外的铁转移至细胞内[35]。Feng等[36]研究表明，TfR1可做为标志物，调节铁死亡的发生。Ding等[7]研究显示，在脑中动脉大鼠模型中，海马区域TfR1较对照组明显升高[37]。由此可见，转铁蛋白受体是脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡中铁积累的重要介质。
2.2 谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）GPX4是铁死亡的上游关键调控因子，其水平对于细胞内脂质稳态至关重要。GPX4的主要作用是将GSH转化为氧化型谷胱甘肽（di-glutathione，GSSG）的同时，可以将脂质过氧化物还原为相应的醇，减少脂质过氧化物的积累，减少铁死亡的发生[37, 38]，正如前文所述，脑缺血再灌注过程中，GPX4水平下降，机体抗氧化能力降低，最终对铁死亡的抑制作用减弱。可见GPX4是铁死亡抗氧化系统中的重要代表。
2.3 铁死亡抑制蛋白1（FSP1）铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)以前称为细胞凋亡诱导因子线粒体2（apoptosis-inducing factor mitochondrial 2, AIF-M2），最初被认为在细胞凋亡中发挥作用。近年来，Bersuker等[39]研究表明，FSP1的N端含有典型的肉豆蔻酰化成分，该成份可使FSP1聚集于质膜，介导辅酶Q10在NADPH的存在下转化为相应的还原形态，从而阻止脂质过氧化物的积累，成为GPX4非依赖的另一条抗氧化途径，有效抑制铁死亡的发生[40]。
2.4 辅酶Q10辅酶Q也称为泛醌，其中辅酶Q10是中最常见的膳食补充剂，它通过携带复合物Ⅰ和Ⅱ到Ⅲ的电子，在线粒体电子传递链（也称为呼吸链）中起着重要作用。在铁死亡抗氧化机制中，辅酶Q10在FSP1及NADPH的介导下转化成相应的还原形式，即泛醇（CoQ10H2），可作为有效的抗氧化物，减少脂质过氧化物的积累，抑制铁死亡的发生[41]。既往研究表明，辅酶Q可作为铁死亡的内源性抑制剂[42]，在FSP1相关的抗氧化途径中起重要作用。Huang等[43]研究显示，新型抗氧化酶UBIAD1可以催化高尔基体及线粒体中辅酶Q10的合成，从而减少脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡的发生。由此可见，辅酶Q10是铁死亡抗氧化系统中另一重要的标志物。
2.5 酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（ACSL4）ACSL4作为长链脂肪酸活化的关键酶，可以通过添加辅酶A单元来激活不饱和脂肪酸，促进脂肪酸转化成膜磷脂参与铁死亡[44-45]。如上文所述，ACSL4在脑组织中广泛存在，既往多个研究表明，脑缺血再灌注损伤后，ACSL4的表达增加，神经元铁死亡水平也会上升。可见，ACSL4作为脂质过氧化物增多的“后勤保障”，对于铁死亡的发生至关重要。
2.6 花生四烯酸脂氧合酶（ALOX）ALOX是一种非血红素铁依赖性双加氧酶，可以直接氧化生物膜上的多不饱和脂肪酸[46]，主要包括ALOX5，ALOX12，ALOX15，ALOX15B和ALOXE3等多种亚型[47]。既往研究表明，12/15-LOX敲除或LOX抑制剂黄芩素保护小鼠免受缺血性脑损伤和水肿形成[48]。Zhao等[49]研究发现，激活花生四烯酸酯15-脂氧合酶可以触发神经元铁死亡，加重脑缺血再灌注损伤。由此可见，ALOX在脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡脂质过氧化物增多过程中起重要作用。
3 脑缺血再灌注损伤主要细胞死亡方式及区别 3.1 脑缺血再灌注损伤细胞焦亡细胞焦亡是细胞程序性死亡中的一种重要方式，主要是在各种病理生理条件下，机体以NLRP3为代表的炎性小体激活半胱天冬酶-1（caspase-1），从而介导Gasdermin-D蛋白作用于细胞膜，导致细胞裂解和细胞外释放胞质内容物以及促炎介质（包括IL-1β和IL-18）的分泌，从而导致细胞死亡[50]。其细胞形态学特征主要表现为质膜破裂和缺乏以及细胞肿胀[51]。脑缺血再灌注期间，大量炎症因子产生，活化caspase-1介导GSDMD导致细胞破坏，使得神经元焦亡水平明显增高[52]。
3.2 脑缺血再灌注损伤细胞凋亡细胞凋亡方式主要由半光天冬酶介导，包括内在及外在两种途径[53]。发生凋亡后细胞形态学特征主要表现为染色质凝聚，核膜分解，细胞收缩和在细胞表面附近形成小囊泡体，凋亡小体形成[54]。缺血再灌注损伤时，兴奋性氨基酸、氧化应激的大量产生均可损伤线粒体，启动内在凋亡途径[55]。
3.3 铁死亡、细胞焦亡及凋亡在脑缺血再灌注损伤中的主要区别铁死亡、细胞焦亡以及凋亡均为脑缺血再灌注损伤的重要病理生理机制，其主要区别见表 1。
| 比较项目 | 铁死亡 | 焦亡 | 凋亡 |
| 启动因素 | 铁积累及GSH合成减少 | 炎症 | 外在的肿瘤表面坏死因子及FAS途径及内在的线粒体等途径 |
| 中间环节 | 脂质过氧化 | Caspase-1及Gasdermin D | Caspase-8及Caspase-9 |
| 关键基因 | TFR1，GPX4，ACSL4，FSP1 | NLRP3 | 半胱天冬酶，Bcl-2，Bax，P53，Fas |
| 形态学特点 | 线粒体体积缩小，膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，线粒体外膜破裂，细胞核正常 | 质膜破裂，膜孔形成以及细胞肿胀 | 染色质凝聚，核膜分解，细胞收缩和在细胞表面附近形成小囊泡体，凋亡小体形成 |
| 生化特点 | 铁积累及脂质过氧化 | 炎性小体形成，促炎因子大量释放 | 脱氧核糖核酸片段化 |
目前，铁死亡与脑缺血再灌注损伤的研究大多以局灶性或全脑性脑损伤动物模型和细胞模型为基础展开，从铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢以及对铁死亡干预等多角度进行研究，探索铁死亡在脑缺血再灌注损伤中的具体作用，同时也发现干预铁死亡对缺血再灌注损伤后的神经元具有保护作用。最近，关于脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡出现许多新的研究，例如，Liu等[56]发现铁抑素-1可以通过激活AKT/GSK3β信号通路缓解中风模型的脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡; Zhang等[57]研究表明，γ-谷氨酰半胱氨酸可显著减少了大鼠脑梗死的体积，减少神经元的损失，缓解脑缺血再灌注损伤诱导的神经功能障碍; Liu等[34]研究表明，在脑中动脉闭塞/再灌注的大鼠模型及葡萄糖剥夺/再灌注的细胞模型在，花萼素可以通过抑制ACSL4从而减轻脑缺血再灌注损伤神经元铁死亡; Xu等[58]研究发现，在猪的心肺复苏模型中，脑组织铁沉积水平明显增高，GPX4表达水平下降，间充质干细胞可以减轻铁死亡水平从而对心肺复苏后脑损伤起保护作用; Ye等[59]研究发现，黄芩素通过抑制心脏骤停大鼠模型中的铁死亡和内质网应激来缓解脑损伤。不难看出，无论是局灶还是全脑缺血再灌注损伤，铁死亡均在其中起重要作用。
综上所述，铁死亡作为一种区别于细胞凋亡和焦亡的新型细胞死亡方式，通过铁积累、氨基酸耗竭及脂质过氧化方式参与脑缺血再灌注损伤的过程，而从这三个角度出发的多种拮抗剂正在逐步被探索及发现，均对神经元铁死亡起保护作用。目前关于铁死亡在缺血再灌注损伤的研究主要落脚于以脑卒中为代表的局部性损伤，对于其在心肺复苏术后全脑损伤的研究较少。故本文最后提出，未来研究方向可着眼于以下两方面：第一，多角度、多层次更全面地探索铁死亡在全脑缺血再灌注损伤中的作用，比如铁死亡与钙超载的关系，铁死亡与氧化应激、炎症反应三者之间的关联等。第二，常见的铁死亡抑制剂对心肺复苏后患者脑缺血再灌注损伤的作用也值得进一步被发掘。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
本文附录请登录中华急诊网（www.cem.org.cn）浏览
| [1] | Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death[J]. Cell Mol Immunol, 2021, 18(5): 1106-1121. DOI:10.1038/s41423-020-00630-3 |
| [2] | Kist M, Vucic D. Cell death pathways: intricate connections and disease implications[J]. EMBO J, 2021, 40(5): e106700. DOI:10.15252/embj.2020106700 |
| [3] | Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072. DOI:10.1016/j.cell.2012.03.042 |
| [4] | Chen X, Kang R, Kroemer G, et al. Ferroptosis in infection, inflammation, and immunity[J]. J Exp Med, 2021, 218(6): e20210518. DOI:10.1084/jem.20210518 |
| [5] | Wei X, Yi X, Zhu XH, et al. Posttranslational modifications in ferroptosis[J]. Oxid Med Cell Longev, 2020, 2020: 8832043. DOI:10.1155/2020/8832043 |
| [6] | Chen JM, Yang L, Geng LX, et al. Inhibition of acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 facilitates neurological recovery after stroke by regulation ferroptosis[J]. Front Cell Neurosci, 2021, 15: 632354. DOI:10.3389/fncel.2021.632354 |
| [7] | Ding H, Yan CZ, Shi HL, et al. Hepcidin is involved in iron regulation in the ischemic brain[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25324. DOI:10.1371/journal.pone.0025324 |
| [8] | Yan HF, Tuo QZ, Yin QZ, et al. The pathological role of ferroptosis in ischemia/reperfusion-related injury[J]. Zool Res, 2020, 41(3): 220-230. DOI:10.24272/j.issn.2095-8137.2020.042 |
| [9] | Li J, Cao F, Yin HL, et al. Ferroptosis: past, present and future[J]. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 88. DOI:10.1038/s41419-020-2298-2 |
| [10] | Yu P, Chang YZ. Brain iron metabolism and regulation[J]. Adv Exp Med Biol, 2019, 1173: 33-44. DOI:10.1007/978-981-13-9589-5_3 |
| [11] | Thirupathi A, Chang YZ. Brain iron metabolism and CNS diseases[J]. Adv Exp Med Biol, 2019, 1173: 1-19. DOI:10.1007/978-981-13-9589-5_1 |
| [12] | DeGregorio-Rocasolano N, Martí-Sistac O, Gasull T. Deciphering the iron side of stroke: neurodegeneration at the crossroads between iron dyshomeostasis, excitotoxicity, and ferroptosis[J]. Front Neurosci, 2019, 13: 85. DOI:10.3389/fnins.2019.00085 |
| [13] | DeGregorio-Rocasolano N, Martí-Sistac O, Ponce J, et al. Iron-loaded transferrin (Tf) is detrimental whereas iron-free Tf confers protection against brain ischemia by modifying blood Tf saturation and subsequent neuronal damage[J]. Redox Biol, 2018, 15: 143-158. DOI:10.1016/j.redox.2017.11.026 |
| [14] | Tuo QZ, Liu Y, Xiang Z, et al. Thrombin induces ACSL4-dependent ferroptosis during cerebral ischemia/reperfusion[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 59. DOI:10.1038/s41392-022-00917-z |
| [15] | García-Yébenes I, Sobrado M, Moraga A, et al. Iron overload, measured as serum ferritin, increases brain damage induced by focal ischemia and early reperfusion[J]. Neurochem Int, 2012, 61(8): 1364-1369. DOI:10.1016/j.neuint.2012.09.014 |
| [16] | Shoaib M, Kim N, Choudhary RC, et al. Increased plasma disequilibrium between pro- and anti-oxidants during the early phase resuscitation after cardiac arrest is associated with increased levels of oxidative stress end-products[J]. Mol Med, 2021, 27(1): 135. DOI:10.1186/s10020-021-00397-x |
| [17] | Chen YQ, Fan HY, Wang SJ, et al. Ferroptosis: a novel therapeutic target for ischemia-reperfusion injury[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 688605. DOI:10.3389/fcell.2021.688605 |
| [18] | Hider RC, Kong XL. Glutathione: a key component of the cytoplasmic labile iron pool[J]. Biometals, 2011, 24(6): 1179-1187. DOI:10.1007/s10534-011-9476-8 |
| [19] | Lewerenz J, Hewett SJ, Huang Y, et al. The cystine/glutamate antiporter system x(c) (-) in health and disease: from molecular mechanisms to novel therapeutic opportunities[J]. Antioxid Redox Signal, 2013, 18(5): 522-555. DOI:10.1089/ars.2011.4391 |
| [20] | Tan S, Sagara Y, Liu Y, et al. The regulation of reactive oxygen species production during programmed cell death[J]. J Cell Biol, 1998, 141(6): 1423-1432. DOI:10.1083/jcb.141.6.1423 |
| [21] | Maher P, van Leyen K, Dey PN, et al. The role of Ca2+ in cell death caused by oxidative glutamate toxicity and ferroptosis[J]. Cell Calcium, 2018, 70: 47-55. DOI:10.1016/j.ceca.2017.05.007 |
| [22] | Guan X, Li ZH, Zhu S, et al. Galangin attenuated cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibition of ferroptosis through activating the SLC7A11/GPX4 axis in gerbils[J]. Life Sci, 2021, 264: 118660. DOI:10.1016/j.lfs.2020.118660 |
| [23] | Zhu LJ, Feng ZR, Zhang J, et al. MicroRNA-27a regulates ferroptosis through SLC7A11 to aggravate cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Neurochem Res, 2022. DOI:10.1007/s11064-022-03826-3 |
| [24] | Li M, Meng ZL, Yu SC, et al. Baicalein ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting ferroptosis via regulating GPX4/ACSL4/ACSL3 axis[J]. Chem Biol Interact, 2022, 366: 110137. DOI:10.1016/j.cbi.2022.110137 |
| [25] | Friedmann Angeli JP, Schneider M, Proneth B, et al. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice[J]. Nat Cell Biol, 2014, 16(12): 1180-1191. DOI:10.1038/ncb3064 |
| [26] | Yao Y, Chen ZA, Zhang H, et al. Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis[J]. Nat Immunol, 2021, 22(9): 1127-1139. DOI:10.1038/s41590-021-00996-0 |
| [27] | Tang Y, Zhou J, Hooi SC, et al. Fatty acid activation in carcinogenesis and cancer development: essential roles of long-chain acyl-CoA synthetases[J]. Oncol Lett, 2018, 16(2): 1390-1396. DOI:10.3892/ol.2018.8843 |
| [28] | Chen WC, Wang CY, Hung YH, et al. Systematic analysis of gene expression alterations and clinical outcomes for long-chain acyl-coenzyme A synthetase family in cancer[J]. PLoS One, 2016, 11(5): e0155660. DOI:10.1371/journal.pone.0155660 |
| [29] | Kuwata H, Hara S. Role of acyl-CoA synthetase ACSL4 in arachidonic acid metabolism[J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2019, 144: 106363. DOI:10.1016/j.prostaglandins.2019.106363 |
| [30] | Shah R, Shchepinov MS, Pratt DA. Resolving the role of lipoxygenases in the initiation and execution of ferroptosis[J]. ACS Cent Sci, 2018, 4(3): 387-396. DOI:10.1021/acscentsci.7b00589 |
| [31] | Hassannia B, Vandenabeele P, Vanden Berghe T. Targeting ferroptosis to iron out cancer[J]. Cancer Cell, 2019, 35(6): 830-849. DOI:10.1016/j.ccell.2019.04.002 |
| [32] | Stockwell BR. Ferroptosis: death by lipid peroxidation[J]. Free Radic Biol Med, 2018, 120: S7. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.034 |
| [33] | Fan ZY, Cai LL, Wang SN, et al. Baicalin prevents myocardial ischemia/reperfusion injury through inhibiting ACSL4 mediated ferroptosis[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 628988. DOI:10.3389/fphar.2021.628988 |
| [34] | Liu H, Zhao ZB, Yan MY, et al. Calycosin decreases cerebral ischemia/reperfusion injury by suppressing ACSL4-dependent ferroptosis[J]. Arch Biochem Biophys, 2023, 734: 109488. DOI:10.1016/j.abb.2022.109488 |
| [35] | Frazer DM, Anderson GJ. The regulation of iron transport[J]. Biofactors, 2014, 40(2): 206-214. DOI:10.1002/biof.1148 |
| [36] | Feng HZ, Schorpp K, Jin J, et al. Transferrin receptor is a specific ferroptosis marker[J]. Cell Rep, 2020, 30(10): 3411-3423. DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.049 |
| [37] | Gaschler MM, Andia AA, Liu HR, et al. FINO2 initiates ferroptosis through GPX4 inactivation and iron oxidation[J]. Nat Chem Biol, 2018, 14(5): 507-515. DOI:10.1038/s41589-018-0031-6 |
| [38] | Seibt TM, Proneth B, Conrad M. Role of GPX4 in ferroptosis and its pharmacological implication[J]. Free Radic Biol Med, 2019, 133: 144-152. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.014 |
| [39] | Bersuker K, Hendricks JM, Li ZP, et al. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis[J]. Nature, 2019, 575(7784): 688-692. DOI:10.1038/s41586-019-1705-2 |
| [40] | Doll S, Freitas FP, Shah R, et al. FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor[J]. Nature, 2019, 575(7784): 693-698. DOI:10.1038/s41586-019-1707-0 |
| [41] | Chen X, Li J, Kang R, et al. Ferroptosis: machinery and regulation[J]. Autophagy, 2021, 17(9): 2054-2081. DOI:10.1080/15548627.2020.1810918 |
| [42] | Shimada K, Skouta R, Kaplan A, et al. Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis[J]. Nat Chem Biol, 2016, 12(7): 497-503. DOI:10.1038/nchembio.2079 |
| [43] | Huang Y, Liu JY, He JL, et al. UBIAD1 alleviates ferroptotic neuronal death by enhancing antioxidative capacity by cooperatively restoring impaired mitochondria and Golgi apparatus upon cerebral ischemic/reperfusion insult[J]. Cell Biosci, 2022, 12(1): 42. DOI:10.1186/s13578-022-00776-9 |
| [44] | Yuan H, Li XM, Zhang XY, et al. Identification of ACSL4 as a biomarker and contributor of ferroptosis[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 478(3): 1338-1343. DOI:10.1016/j.bbrc.2016.08.124 |
| [45] | Doll S, Proneth B, Tyurina YY, et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition[J]. Nat Chem Biol, 2017, 13(1): 91-98. DOI:10.1038/nchembio.2239 |
| [46] | Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K. Mammalian lipoxygenases and their biological relevance[J]. Biochim Biophys Acta, 2015, 1851(4): 308-330. DOI:10.1016/j.bbalip.2014.10.002 |
| [47] | Li CF, Zhang Y, Liu J, et al. Mitochondrial DNA stress triggers autophagy-dependent ferroptotic death[J]. Autophagy, 2021, 17(4): 948-960. DOI:10.1080/15548627.2020.1739447 |
| [48] | Jin G, Arai K, Murata Y, et al. Protecting against cerebrovascular injury: contributions of 12/15-lipoxygenase to edema formation after transient focal ischemia[J]. Stroke, 2008, 39(9): 2538-2543. DOI:10.1161/STROKEAHA.108.514927 |
| [49] | Zhao J, Wu Y, Liang SS, et al. Activation of SSAT1/ALOX15 axis aggravates cerebral ischemia/reperfusion injury via triggering neuronal ferroptosis[J]. Neuroscience, 2022, 485: 78-90. DOI:10.1016/j.neuroscience.2022.01.017 |
| [50] | Poh L, Kang SW, Baik SH, et al. Evidence that NLRC4 inflammasome mediates apoptotic and pyroptotic microglial death following ischemic stroke[J]. Brain Behav Immun, 2019, 75: 34-47. DOI:10.1016/j.bbi.2018.09.001 |
| [51] | Moujalled D, Strasser A, Liddell JR. Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases[J]. Cell Death Differ, 2021, 28(7): 2029-2044. DOI:10.1038/s41418-021-00814-y |
| [52] | McKenzie BA, Dixit VM, Power C. Fiery cell death: pyroptosis in the central nervous system[J]. Trends Neurosci, 2020, 43(1): 55-73. DOI:10.1016/j.tins.2019.11.005 |
| [53] | Bedoui S, Herold MJ, Strasser A. Emerging connectivity of programmed cell death pathways and its physiological implications[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(11): 678-695. DOI:10.1038/s41580-020-0270-8 |
| [54] | FRICKER M, TOLKOVSKY A M, BORUTAITE V, et al. Neuronal Cell Death[J]. Physiol Rev, 2018, 98(2): 813-880. DOI:10.1152/physrev.00011.2017 |
| [55] | Mao R, Zong NN, Hu YJ, et al. Neuronal death mechanisms and therapeutic strategy in ischemic stroke[J]. Neurosci Bull, 2022, 38(10): 1229-1247. DOI:10.1007/s12264-022-00859-0 |
| [56] | Liu XY, Du Y, Liu J, et al. Ferrostatin-1 alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury through activation of the AKT/GSK3β signaling pathway[J]. Brain Res Bull, 2023, 193: 146-157. DOI:10.1016/j.brainresbull.2022.12.009 |
| [57] | Zhang RY, Lei JZ, Chen LY, et al. γ-glutamylcysteine exerts neuroprotection effects against cerebral ischemia/reperfusion injury through inhibiting lipid peroxidation and ferroptosis[J]. Antioxidants (Basel), 2022, 11(9): 1653. DOI:10.3390/antiox11091653 |
| [58] | Xu JF, Zhang MH, Liu F, et al. Mesenchymal stem cells alleviate post-resuscitation cardiac and cerebral injuries by inhibiting cell pyroptosis and ferroptosis in a swine model of cardiac arrest[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 793829. DOI:10.3389/fphar.2021.793829 |
| [59] | Ye Z, Zhang F, Wang P, et al. Baicalein relieves brain injury via inhibiting ferroptosis and endoplasmic reticulum stress in a rat model of cardiac arrest[J]. Shock, 2022. DOI:10.1097/SHK.0000000000002058 |