2023, Vol. 32
急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是重症监护病房（intensive care unit, ICU）中常见且复杂的临床并发症。ICU中约53%的AKI是由脓毒症引起的，随后导致住院时间更长、病死率更高以及患者的经济负担更重[1-2]。尽管临床治疗有所改善，但由于多器官衰竭、微血管功能障碍和全身炎症反应综合征，脓毒症并发AKI患者的病死率仍是很高[3-5]。然而，通过及时干预和有效治疗，AKI可以在早期逆转，从而降低AKI相关病死率[6]。因此，识别AKI高危患者对于ICU环境下脓毒症患者的管理至关重要。因此，本研究将入室的危重症评分联合炎性标志物构建预测ICU脓毒症患者发生AKI的列线图，并验证其早期预测的有效性。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究回顾性收集2015年4月至2021年12月入住济宁医学院附属医院ICU的脓毒症患者。脓毒症诊断标准：根据Sepsis-3.0诊断标准来定义脓毒症，即确定感染基础上，序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA）≥2分[7]。AKI诊断参照改善全球肾脏预后组织的诊断标准[8]。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)入院诊断为脓毒症；(3)ICU住院时间>24 h且住院病例信息完整。排除标准：(1)入院时已发生AKI；(2)有慢性肾衰竭病史；(3)实验室化验检查数据缺失值> 20%。
本研究符合医学伦理学标准，并经济宁医学院附属医院伦理委员会批准（审批号：2020C018），所有治疗和指标检测均获得过患者或家属的知情同意。
1.2 数据收集本研究收集(1)人口统计学信息：性别、年龄、身高、体重、体重指数；(2)入ICU后的第一次生命体征：体温、心率、呼吸、血压；(3)入ICU的第一次实验室化验结果：血常规、血生化、动脉血气、C反应蛋白、白介素-6、降钙素原（procalcitonin, PCT）等；(4)基础疾病：如高血压、糖尿病、冠心病、脑血管疾病等；(5)各类评分：入ICU第1天的格拉斯哥昏迷量表评分、24 h内急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE）-Ⅱ评分和SOFA评分。
1.3 统计学方法统计分析软件应用SPSS 23.0、EmpowerStats 4.0（易侕软件）和风锐统计学软件。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数和四分位数[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较应用Mann-Whitney U检验。计数变量以例数（%）表示，两组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析探讨脓毒症患者发生AKI的影响因素。将纳入患者按照7∶3的比例随机分为训练集和验证集。根据多因素Logistic回归分析结果构建列线图模型。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度来评估列线图的预测性能；通过1 000次自抽样的方法构建列线图的校准曲线以确认校准度。将验证集中患者相应数据纳入已构建的列线图模型中，对模型的性能进行验证。最后将训练集得出的AUC值同验证集得的AUC值进行对比，检测模型稳定性。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 临床基线资料本研究共纳入脓毒症患者741例，随机分为训练集（n=519）和内部验证集（n=222）。纳入患者的年龄为（65.31±15.48）岁，其中男性占60.10%。纳入人群中12.7%的患者接受肾脏替代治疗，62.2%的患者接受有创机械通气，80.2%的患者应用血管活性药物，SOFA评分为（8.93±3.79）分，APACHE Ⅲ评分为（20.52±7.58）分。训练集与验证集基线资料组间具有可比性，见表 1。
| 指标 | 总体（n=741） | 训练集（n=519） | 验证集（n=222） | 统计量 | P值 |
| 年龄（岁）a | 65.31 ± 15.48 | 64.92 ± 15.78 | 66.23 ± 14.75 | 1.101 | 0.294 |
| 性别（男性）b | 445 (60.1) | 304 (58.6) | 141 (63.5) | 1.581 | 0.209 |
| BMI（kg/m2）a | 22.92 ± 4.38 | 22.97 ± 4.60 | 22.80 ± 3.84 | 0.243 | 0.622 |
| 饮酒史b | 360 (48.9) | 248 (48.1) | 112 (50.9) | 0.500 | 0.479 |
| 吸烟史b | 257 (35.0) | 176 (34.2) | 81 (36.8) | 0.474 | 0.491 |
| 生命体征 | |||||
| 心率（次/min）a | 110.10 ± 23.66 | 109.90 ± 23.88 | 110.57 ± 23.18 | 0.122 | 0.727 |
| 体温（℃）a | 37.37 ± 3.54 | 37.46 ± 3.95 | 37.16 ± 2.30 | 1.153 | 0.283 |
| 氧合指数（mmHg）c | 214.0 (157.0, 292.0) | 213.0 (155.5, 287.5) | 215.0 (161.2, 306.5) | 0.879 | 0.348 |
| 平均动脉压（mmHg）a | 73.47 ± 23.22 | 72.22 ± 23.11 | 76.42 ± 23.27 | 5.044 | 0.025 |
| 合并症（例）b | |||||
| 高血压 | 237 (32.0) | 156 (30.1) | 81 (36.5) | 2.954 | 0.086 |
| 冠心病 | 137 (18.5) | 90 (17.4) | 47 (21.3) | 6.261 | 0.431 |
| 糖尿病 | 167 (22.6) | 114 (22) | 53 (23.9) | 0.310 | 0.578 |
| 脑卒中 | 101 (13.6) | 70 (13.5) | 31 (14) | 0.038 | 0.845 |
| 感染部位（例）b | |||||
| 肺部 | 360 (49.2) | 254 (49.7) | 106 (48) | 0.187 | 0.665 |
| 腹部 | 269 (36.7) | 181 (35.4) | 88 (39.8) | 1.284 | 0.257 |
| 泌尿系 | 67 (9.2) | 44 (8.6) | 23 (10.4) | 0.599 | 0.439 |
| 皮肤或软组织 | 37 (5.0) | 27 (5.3) | 10 (4.5) | 0.180 | 0.671 |
| 其他 | 203 (27.6) | 143 (27.8) | 60 (27.1) | 0.030 | 0.864 |
| 实验室指标 | |||||
| 血乳酸（mmol/L）c | 2.7 (2.0, 4.4) | 2.7 (2.0, 4.2) | 2.8 (2.0, 4.6) | 0.387 | 0.534 |
| 血小板（×109/L）c | 153.0 (80.0, 226.5) | 159.0 (81.0, 237.0) | 145.0 (74.2, 216.8) | 3.467 | 0.063 |
| 降钙素原（ng/mL）c | 9.0 (1.3, 57.0) | 10.9 (1.3, 57.7) | 6.9 (1.3, 52.7) | 0.312 | 0.576 |
| 总胆红素（µmol/L）c | 17.3 (11.2, 32.6) | 17.0 (10.7, 30.9) | 19.0 (11.9, 35.6) | 1.496 | 0.221 |
| 白细胞（×109/L）c | 12.1 (7.3, 18.7) | 12.3 (7.7, 18.9) | 11.6 (6.6, 18.6) | 1.194 | 0.275 |
| 血肌酐（µmol/L）c | 88.3 (63.0, 125.0) | 88.0 (63.0, 123.0) | 91.2 (62.6, 130.7) | 1.013 | 0.314 |
| 血尿素氮（mmol/L）c | 9.4 (6.3, 14.3) | 9.3 (6.3, 14.1) | 10.0 (6.4, 14.6) | 0.764 | 0.382 |
| β2微球蛋白（mg/L）c | 4.2 (2.7, 8.1) | 4.2 (2.6, 8.3) | 4.2 (2.9, 7.0) | 0.009 | 0.926 |
| C-反应蛋白（mg/L）c | 128.2 (59.0, 183.3) | 125.9 (59.0, 183.0) | 129.0 (63.0, 187.0) | 0.417 | 0.518 |
| 白蛋白（g/L）c | 28.5 (24.2, 32.5) | 28.2 (23.5, 32.2) | 28.9 (25.7, 33.3) | 5.275 | 0.022 |
| 中性粒细胞百分比（%）c | 88.5 (82.3, 92.1) | 88.8 (83.2, 92.0) | 88.5 (80.6, 92.1) | 1.733 | 0.188 |
| 白介素-6（pg/mL）c | 165.5 (36.2, 1000.0) | 168.2 (43.2, 1000.0) | 100.8 (29.6, 1000.0) | 0.152 | 0.696 |
| 治疗 | |||||
| 机械通气b | 454 (62.2) | 324 (63.2) | 130 (59.9) | 0.685 | 0.408 |
| 去甲肾上腺素b | 594 (80.2) | 419 (80.7) | 175 (78.8) | 0.354 | 0.552 |
| 去甲肾上腺素最大剂量（µg/kg·min)c | 0.2 (0.1, 0.5) | 0.2 (0.1, 0.5) | 0.2 (0.1, 0.5) | 0.143 | 0.705 |
| 肾脏替代治疗b | 94 (12.7) | 8 (2.0) | 86 (25.8) | 5.258 | < 0.001 |
| 评分系统 | |||||
| APACHE Ⅱ评分a | 20.52 ± 7.58 | 20.51 ± 7.76 | 20.54 ± 7.16 | 0.003 | 0.958 |
| SOFA评分a | 8.93 ± 3.79 | 9.04 ± 3.77 | 8.67 ± 3.84 | 1.480 | 0.224 |
| GCS评分c | 10.29 ± 5.83 | 10.44 ± 6.30 | 9.94 ± 4.52 | 1.096 | 0.296 |
| 注：BMI为体重指数，SOFA为序贯器官衰竭评分，APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，GCS评分为格拉斯哥昏迷评分法；a为x±s，b为例（%），c为M（Q1，Q3） | |||||
多因素分析的结果表明APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、血LAC、PCT、去甲肾上腺素使用剂量、血尿素氮、中性粒细胞百分比是ICU脓毒症患者发生AKI的独立影响因素（均P<0.01）。见表 2。
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
| OR（95%CI） | P值 | OR（95%CI） | P值 | ||
| APACHE Ⅱ评分 | 1.08 (1.06~1.11) | < 0.001 | 1.07 (1.05~1.10) | < 0.001 | |
| SOFA评分 | 1.17 (1.13~1.23) | < 0.001 | 1.15 (1.10~1.21) | < 0.001 | |
| 降钙素原 | 1.01 (1.01~1.02) | < 0.001 | 1.02 (1.01~1.02) | < 0.001 | |
| 血乳酸 | 1.18 (1.12~1.25) | < 0.001 | 1.16 (1.10~1.23) | < 0.001 | |
| 去甲肾上腺素用量 | 3.79 (2.47~5.81) | < 0.001 | 2.91 (1.86~4.53) | < 0.001 | |
| 血尿素氮 | 1.31 (1.26~1.37) | < 0.001 | 1.34 (1.28~1.40) | < 0.001 | |
| 中性粒细胞百分比 | 1.01 (1.00~1.03) | 0.026 | 1.01 (1.00~1.03) | 0.043 | |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分；多因素分析调整了性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史、入ICU的心率、平均动脉压、体温、氧合指数、感染部位 | |||||
根据上述多因素Logistic回归分析结果构建列线图，见图 1。根据每一项指标，垂直画一条线到评分轴上，从而得到分值，最后将分值相加得到总分，总分向下的垂直线对应脓毒症患者发生AKI的概率，以便临床实践中评估入住ICU的脓毒症患者发生AKI的风险。
|
| APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，PCT为降钙素原，LAC为血乳酸 图 1 预测ICU脓毒症患者发生AKI的列线图 Fig 1 The nomogram for predicting the occurrence of AKI in ICU patients with sepsis |
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2.4列线图模型的评价和内部验证
ROC曲线结果显示，各指标对AKI的预测结果良好，入室的血尿素氮表现出最高的预测AUC为0.818，见图 2。在训练集中，列线图表现出良好的区分度，AUC为0.875（95%CI：0.767~0.835），敏感度和特异度分别为0.741和0.853。将验证集中患者数据带入已构建的列线图，其对脓毒症发生AKI的预测AUC值为0.871（95%CI: 0.734~0.854），敏感度和特异度分别为0.708和0.864。见表 3、图 3。DCA的结果显示，相比单个指标，列线图模型在预测AKI的风险具有更好的临床净获益（图 4）。通过校准曲线可以看出，无论对于训练集还是验证集，列线图模型对ICU脓毒症的患者发生AKI的预测概率与实际概率均表现出良好的一致性（图 5）。
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| APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，PCT为降钙素原，SOFA为序贯器官衰竭评分，LAC为血乳酸 图 2 预测脓毒症患者发生AKI的单个指标的ROC曲线 Fig 2 ROC curves of individual indicators for predicting AKI in sepsis patients |
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| 因素 | 最佳 截断值 |
AUC | 95%CI | P值 | 特异度 | 敏感度 | 阳性预 测值 |
阴性预 测值 |
阳性 似然比 |
阴性 似然比 |
| APACHE Ⅱ评分 | 19.500 | 0.665 | 0.626~0.704 | < 0.001 | 0.604 | 0.650 | 1.642 | 0.580 | 1.642 | 0.580 |
| SOFA评分 | 8.500 | 0.661 | 0.622~0.700 | < 0.001 | 0.624 | 0.608 | 1.617 | 0.629 | 1.617 | 0.629 |
| 降钙素原 | 14.122 | 0.661 | 0.621~0.701 | < 0.001 | 0.679 | 0.583 | 1.818 | 0.614 | 1.818 | 0.614 |
| 血乳酸 | 3.050 | 0.660 | 0.621~0.700 | < 0.001 | 0.686 | 0.575 | 1.828 | 0.620 | 1.828 | 0.620 |
| 去甲肾上腺素用量 | 0.185 | 0.656 | 0.617~0.695 | < 0.001 | 0.491 | 0.767 | 1.507 | 0.475 | 1.507 | 0.475 |
| 血尿素氮 | 10.325 | 0.818 | 0.787~0.849 | < 0.001 | 0.785 | 0.720 | 3.351 | 0.357 | 3.351 | 0.357 |
| 中性粒细胞百分比 | 92.950 | 0.562 | 0.507~0.618 | 0.031 | 0.910 | 0.212 | 2.359 | 0.866 | 2.359 | 0.866 |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分 | ||||||||||
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| 图 3 训练集和验证集的ROC曲线比较 Fig 3 Comparison of the ROC curves of the training and validation sets |
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| APACHE Ⅱ为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，PCT为降钙素原，LAC为血乳酸 图 4 预测脓毒症患者发生AKI的个指标的决策曲线分析（DCA曲线） Fig 4 Decision curve analysis (DCA curve) for individual indicators predicting AKI in patients with sepsis |
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| A预测脓毒症患者发生AKI的训练集的校准曲线；B为预测脓毒症患者发生AKI的验证集的校准曲线 图 5 预测脓毒症患者发生AKI的训练集（A）与验证集（B）的校准曲线比较 Fig 5 Comparison of calibration curves for the training set (A) and the validation set (B) for predicting AKI in patients with sepsis |
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脓毒症是AKI危险因素，因为肾脏对低灌注和一些干预措施（如机械通气和过度液体复苏）非常敏感。AKI的存在对脓毒症患者病死率的增加有显著影响，其范围从38.2%~70.2%[9-10]。Gómez等[11]发现40%~50%的脓毒症患者发生AKI，病死率增加6~8倍。此外，一项包括401名危重患者的前瞻性队列研究显示，严重脓毒症患者的AKI发生率为50.1%，是无脓毒症患者的7.79倍[12]。本研究显示，脓毒症患者AKI发生率为45.1%，与以上的研究结果基本一致。因此，开发和推广可靠的预测模型对于早期识别脓毒症患者发生AKI并为其提供及时有效的干预措施以改善其预后尤为迫切。
本研究通过单因素和多因素Logistic回归分析发现APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、血LAC、PCT、NE使用剂量、尿素氮、中性粒细胞百分比等7项指标均为ICU脓毒症患者发生AKI的相关危险因素。因此联合以上7项指标构建了列线图预测模型，且列线图预测模型显示出良好的预测性能，其AUC值明显高于单一指标，因此更便于临床应用。在这些特征中尿素氮被认为是AKI最重要的指标，预测AKI发生的AUC值高于其他指标，这也与Yue等[13]使用机器学习对MIMIC- Ⅲ数据库中的脓毒症患者预测AKI的研究结果一致。李莫振等[14]研究显示，动脉血Lac、APACHE Ⅱ评分是脓毒症患者发生AKI的独立危险因素；陶丽丽等[15]研究显示入ICU时血乳酸水平具有预测脓毒症患者发生AKI和应用RRT的价值。PCT和中性粒细胞百分比为常见的感染指标，在脓毒症患者中都会显著升高。研究显示，PCT水平同脓毒症的AKI的发生以及预后相关，为AKI发生的独立危险因素[16-17]。脓毒症引起的免疫反应过度激活在发病过程中尤其重要，包括促炎和抗炎阶段。在促炎阶段，体液和细胞免疫可引起大量炎症因子，导致炎症因子过度分泌，补体和凝血系统激活，最终导致肾血流量减少，AKI和感染性休克的发生[5, 18]。而脓毒症休克的患者又需要血管活性药物维持机体循环功能的稳定[19]，去甲肾上腺素是临床上最常用的血管活性药物，所以去甲肾上腺素的用量又提示病情的严重程度，会反过来影响AKI的发生。
本研究存在一定的局限性。首先，此研究是基于本医院近六年来单中心ICU数据库，没有进行外部验证，后续能有多中心的ICU数据库的患者将进一步去验证。其次，这是一项回顾性的研究，可能存在选择偏倚，今后将开展前瞻性的研究，去进一步优化完善模型。
综上所述，本研究基于入住ICU的脓毒症患者，建立了早期发生AKI的列线图模型，该模型具有良好的预测价值，辨别AKI的能力稳定，有助于临床医师识别ICU脓毒症患者发生AKI的风险，为脓毒症患者的并发症的预防提供有价值的信息。但该模型仍需在更多的人群中验证，并且AKI的影响因素仍需要进一步的探索，从而优化预测模型的变量。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 戎珊、胡庆河和郝翠平：研究设计、统计学分析、论文撰写和修改；叶久航、朱曼晨、钱彦春、张芬芬、李国海和朱丽娜负责数据收集及整理
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