格列齐特缓释片是一种磺酰脲类降血糖药，常用于2型糖尿病患者^[1]。该药物最常见的不良反应为低血糖，偶有消化不良、恶心、呕吐等。罕见不良反应包括皮肤和皮下组织反应、血液和淋巴系统疾病、肝-胆疾病、视力障碍等。其中，血液学改变极为罕见，一般停药后可恢复正常。本文以个案形式报告1例新型冠状病毒感染患者服用该药物后出现白细胞减少、粒细胞减少和皮疹的不良反应，停药后逐渐缓解。

1 资料与方法

患者女性，71岁，2021-07-23至07-25在扬州“四季园棋牌室”打麻将。07-26在隔离酒店核酸检测阳性后至扬州市第三人民医院治疗，07-30由负压救护车转到南京市公共卫生中心住院。患者未接种新冠疫苗；患2型糖尿病20年，服二甲双胍0.5 g每日3次（tid），平素血糖情况不详。入院诊断为“新型冠状病毒感染、2型糖尿病”，先后入住在普通病房、ICU、重症过渡病房（high dependency unit, HDU），现予中药、依诺肝素钠、胸腺法新、二甲双胍、瑞格列奈、格列齐特、俯卧位通气等治疗。中药方剂是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》^[2]中的宣肺败毒方，由麻黄、苦杏仁、生石膏、薏苡仁、苍术、藿香、青蒿、虎杖、马鞭草、芦根、葶苈子、化橘红、甘草组成。08-25血常规示：白细胞2.01×10⁹/L，中性粒细胞0.42×10⁹/L，淋巴细胞1.18×10⁹/L，血红蛋白108 g/L，血小板137×10⁹/L。加用地榆升白片0.3 g tid。评估新冠病情平稳，于08-26转至普通病房进一步治疗。患者近3 d全身瘙痒明显。入住普通病房时查体：体温36.5 ℃，脉搏65次/min，呼吸频率20次/min，血压130/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO₂ 97%（吸空气），胸腹部、后背、臀部、双下肢散在分布红色皮疹，压之褪色。新增诊断：白细胞减少症、粒细胞减少症、过敏性皮疹。立即予单间病房隔离，同时急查外周血涂片未见异常，追查有无感染加重、及药物因素，予以相应处理。

患者近1个月的治疗情况如下。07-30入住普通病房。查新型冠状病毒IgM抗体3.22 S/CO，新型冠状病毒IgG抗体29.01 S/CO。鼻拭子新冠核酸ORF1ab基因CT值23.00，N基因CT值19.00（内参CT值26.00）。血常规：白细胞3.95×10⁹/L，中性粒细胞3.29×10⁹/L，淋巴细胞0.94×10⁹/L，血红蛋白136 g/L，血小板84×10⁹/L；C-反应蛋白 < 10.0 mg/L，超敏C-反应蛋白8.42 mg/L。降钙素原（发光法）0.072 ng/mL，白介素6（发光法）32.68 pg/mL。生化检查示：丙氨酸转氨酶13.3 U/L，谷草转氨酶19.4 U/L，尿素5.40 mmol/L，肌酐59.1 µmol/L，乳酸脱氢酶297 IU/L，钾2.40 mmol/L，血糖5.18 mmol/L。胸部CT示：右肺上叶后段、左肺上叶前段、舌段及两肺下叶背段见片状磨玻璃影（图 1A、1B）。入院诊断：新型冠状病毒感染（普通型）、2型糖尿病、低钾血症。予吸氧、中药、俯卧位通气 > 12 h、依诺肝素钠注射液4 000AXaIU每日1次（qd）皮下注射、胸腺法新1.6 mg qd皮下注射治疗，及二甲双胍、急支糖浆、惠菲宁糖浆等对症治疗。08-02体温38.3 ℃、08-03体温39 ℃，各予散利痛1片口服。08-03 SpO₂ 85%（吸空气），肺部CT示两肺炎性病变较前进展（图 1C、1D），予经鼻高流量氧疗、新冠中和抗体BR-Ⅱ 198 1 000 mg静脉滴注。

08-04转入ICU。患者血糖持续波动在17.4~20.1 mmol/L，08-04加用瑞格列奈片（诺和龙）1 mg tid，08-08加用格列齐特缓释片（泰瑞欣）1片qd，血糖逐步控制在10 mmol/L。08-09胸部CT仍呈进展性改变（图 1E、1F）。08-12胸部CT好转（图 1G、1H）转到HDU，08-14改双腔鼻导管吸氧（3 L/min），仰卧位、俯卧位、吸氧活动后的SpO₂分别为98%、99%、98%；08-18停止吸氧，仰卧位、俯卧位、活动后的SpO₂分别为98%、98%、95%。08-20胸部CT提示病灶吸收，见图 1I、1J。

患者治疗新冠感染期间，红细胞、血小板计数均在正常范围内。08-08使用格列齐特缓释片后，白细胞、中性粒细胞呈下降趋势，服药后第2、7、11、13天，白细胞数值分别为4.41×10⁹/L、4.90×10⁹/L、2.26×10⁹/L、2.35×10⁹/L，中性粒细胞数值分别为3.17×10⁹/L、2.52×10⁹/L、0.74×10⁹/L、0.66×10⁹/L，绝对数值变化趋势及药物使用情况，如图 2所示。

考虑格列齐特缓释片引起的过敏反应、白细胞和粒细胞减少症，立即停用格列齐特缓释片，给予重组人粒细胞刺激因子注射液250 μg皮下注射、氯雷他定10 mg qd抗过敏治疗。停药后第1天，白细胞和粒细胞数值明显升高，分别为13.72×10⁹/L和10.28×10⁹/L，未再出现新的皮疹，全身瘙痒缓解。08-25、08-27，患者间隔大于24 h、连续2次鼻拭子新冠病毒核酸阴性，于08-28出院至扬州市第三人民医院继续康复，予中药、二甲双胍、瑞格列奈治疗。格列齐特缓释片停药后第16天、出院后第14天电话随访，患者全身皮疹完全消退；扬州市第三人民医院血常规示，白细胞4.48×10⁹/L，粒细胞1.69×10⁹/L，血红蛋白104 g/L，血小板167×10⁹/L。

2 讨论

该患者确诊为新冠感染，病情由普通型进展为重型、危重型，后逐渐好转，先后在普通病房、ICU、HDU和普通病房治疗。因此，需要仔细追查患者的病史和用药情况，以排除其他可能的影响因素。服用格列齐特缓释片的第11天，白细胞2.26×10⁹/L，中性粒细胞0.74×10⁹/L，淋巴细胞1.15×10⁹/L，血红蛋白1×10⁹ g/L，血小板160×10⁹/L，血细胞以中性粒细胞减少尤为突出。同时，患者出现皮疹、皮肤瘙痒，而格列齐特缓释片亦有该不良反应，故考虑为服用格列齐特缓释片的第15天出现的“迟发性过敏反应”。停药后第16天、出院后第14天，上述不良反应均缓解。因此，按照WHO乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法^[3]，白细胞减少、粒细胞减少和皮疹的发生，与服用格列齐特缓释片有时间相关性、属于已知不良反应、停药后好转，因此很有可能为格列齐特缓释片引起的药物不良反应。

搜索万方、中国知网数据库，截至2021年9月，仅发现两篇文献4个病例报道过血液系统的不良反应。3例在服用格列齐特缓释片后的5~13 d内^[4]，因畏寒、发热、咽痛等原因到医院就诊，查血常规发现血细胞减少，其中1例更是出现了全血细胞减少。1例在服用格列齐特缓释片后的60 d内，因“头晕伴活动后心慌、气短半个月”收入院，骨髓检查示粒红系增生减低，巨核细胞减少，浆细胞少见^[5]。血涂片呈大细胞性贫血。而本报告中的患者亦是在新冠病程中后期病情平稳，胸部影像学呈吸收趋势、患者无任何症状时，动态复查血常规才发现的粒细胞减少。如果不及时发现，很有可能继发新的感染，或贫血、出血事件等。

除了疾病相关皮疹，皮疹还可能是新冠病毒感染患者的药物过敏反应之一。新冠病毒治疗中发生药物超敏反应的诊断和管理建议^[6]指出，新冠病毒感染期间使用多种药物治疗时，在疾病的不同阶段可出现急性荨麻疹、斑丘疹性皮疹、水痘样疹等皮损，甚至可能导致罕见而严重的药物过敏反应。它的诊断主要依赖于临床表现、发病时间、用药史和实验室检查，管理包括立即停用可疑药物、对症支持治疗、避免使用交叉反应药物、记录过敏史和进行药物脱敏等。已有报道，新冠病毒感染期间使用羟氯喹^[7]、头孢菌素^[8-9]可诱发急性全身性发疹性脓疱病，其中头孢曲松诱发的病例经斑贴试验证实^[10]。

本病例报告表明，多种药物治疗新冠病毒感染患者时，可能出现格列齐特缓释片引起的白细胞、粒细胞减少和皮疹等严重不良反应。虽然此类反应罕见，但由于格列齐特缓释片是常用的降血糖药物，仍需高度警惕。同时，新冠病毒感染的患者免疫力低下，合并用药时更容易发生药物过敏反应。因此，在使用格列齐特缓释片时，应定期检查血液学指标和皮肤情况，一旦发现异常，应及时停药并处理，以防止加重病情或诱发并发症。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突