洋葱伯克霍尔德菌复合群（Burkholderia cepacia complex, Bcc）是一种机会致病菌，易感染囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者及免疫功能低下的非CF患者^[1]。目前缺乏相关指南明确Bcc感染患者的最佳治疗方案及预防措施^[2]。本文对Bcc感染的治疗和预防研究进展进行综述。

1 Bcc概述

洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia, BC）是20世纪40年代由康奈尔大学教授Burkholder最初从腐烂的洋葱鳞茎分离出的一种革兰氏阴性杆菌，分离之初被命名为洋葱假单胞菌，1992年被依据基因序列及表型等分类至伯克霍尔德菌属，表型特征相近的基因型亚群被命名为Bcc，目前Bcc已达到20多个菌种^[3]。Bcc基因型和表型具有极强的可塑性，可快速突变以适应周围环境，广泛存在于水、土壤和植物中，也可附着在人的痰液和组织标本、医疗器械表面如呼吸机、导管、支气管镜等，对有机溶剂、防腐剂及低营养条件的耐受性较高，可通过接触或吸入气溶胶传播^[3]，是院感的重要机会性致病菌^[4]。Bcc可表现出多重固有的抗生素耐药特性，耐药机制包括外膜渗透性屏障、β-内酰胺酶的产生、靶基因突变、外排泵系统及生物膜等^[5]。

2 Bcc的治疗研究进展 2.1 抗生素治疗

Bcc感染患者的抗生素治疗研究很少，多为临床病例报道，缺乏随机对照研究。治疗一般根据患者的体外培养Bcc抗生素药敏试验结果、患者的基础疾病及既往的临床治疗效果和经验进行调整，还应考虑药物间的相互作用及药物的不良反应^{[2, 6]}。根据体外药敏结果，复方磺胺甲恶唑、头孢他啶、美罗培南和多尼培南是Bcc感染最有效的经验性治疗药物，多西环素和米诺环素是经验性治疗的口服替代药物^[6]。Abbott等^[7]对Bcc进行体外研究发现，最有效的抗菌药物是复方磺胺甲恶唑、多西环素和米诺环素，最常见的有协同作用的组合是妥布霉素+头孢他啶、美罗培南+妥布霉素和左氧氟沙星+哌拉西林他唑巴坦。新型β-内酰胺酶抑制剂头孢他啶阿维巴坦或美罗培南韦博巴坦可阻止Bcc中PenA β-内酰胺酶的产生，用于耐药Bcc感染^[6]。

Bcc感染的CF患者可使用的抗生素给药途径包括雾化、口服及静脉注射。Middleton等^[8]用阿米洛利及妥布霉素联合吸入成功治疗了3例Bcc感染CF患者，该方案耐受性良好。但有研究表明雾化吸入阿米洛利和妥布霉素可能仅在Bcc感染初期的2个月内有效，对长期慢性Bcc感染的治疗价值有待商榷^[9]。Akkerman-Nijland等^[10]对荷兰某医院2000—2020年CF患者进行回顾性研究，发现吸入阿米洛利、妥布霉素联合口服复方磺胺甲恶唑可帮助大多数CF患者根除Bcc。对多重耐药Bcc感染的CF患者，可静脉使用头孢他啶阿维巴坦^[11]。Nguyen等^[12]报道了1例用头孢他啶阿维巴坦成功治疗多重耐药Bcc感染的CF患儿，该患儿在接受头孢他啶阿维巴坦治疗后肺功能显著改善。对头孢他啶阿维巴坦耐药的Bcc可选用亚胺培南瑞巴坦^[13]或联合使用哌拉西林他唑巴坦和头孢他啶阿维巴坦^[14]。当Bcc感染的CF患者出现严重的洋葱综合征时，静脉注射和雾化抗生素联合治疗对预后有积极影响^[15]。

Bcc感染的非CF患者抗生素治疗研究很少。Ottu Para等^[16]报道了1例免疫功能正常的男性非CF患者，该患者最初表现为继发于肺炎的败血症，最终进展为洋葱综合征，血液、伤口拭子分离出了Bcc，经过静脉注射高剂量美罗培南和左氧氟沙星、吸入阿米卡星、静脉注射甲基强的松龙以及对症支持治疗，该患者最终好转出院。一项回顾性研究分析了从50例Bcc感染非CF患儿分离出Bcc的药敏试验，结果显示，Bcc对头孢他啶的敏感性最高（95.65%），其次是复方磺胺甲恶唑（88.68%）、美罗培南（82.98%）、头孢吡肟（77.78%）和左氧氟沙星（55.85%）^[17]。非CF患者Bcc感染的抗生素治疗需要更多研究。

2.2 噬菌体疗法

噬菌体是感染细菌、真菌、螺旋体等微生物的病毒的总称，其裂解速度快，可在宿主细胞中呈指数级复制，并在感染部位保持长时间的活力，还可通过刺激免疫系统对抗入侵病原体增加对细菌的杀伤力。与新型抗生素开发需漫长时间不同，噬菌体可迅速适应微生物因基因突变导致的耐药性^[18]。

噬菌体在抗生素存在下可能出现噬菌体抗生素协同作用（phage-antibiotic synergy, PAS），即可在亚致死浓度抗生素存在时噬菌体数量显著增加。Kamal等^[19]将两种噬菌体分别接种在不同Bcc菌株上，并在不同浓度不同种类抗生素存在下进行PAS实验，结果表明，环丙沙星、美罗培南、四环素、米诺环素、左氧氟沙星和头孢他啶可诱导Bcc噬菌体产生PAS，噬菌体和抗生素联合使用比单独使用噬菌体或抗生素处理的治疗效果更好。Bcc噬菌体疗法在幼虫模型、鼠肺感染模型中也有研究，证明Bcc噬菌体疗法在体内治疗的有效性^[18]。Aslam等^[20]报道了用噬菌体联合药物疗法治疗一名感染了多重耐药Bcc菌株的肺移植术后CF患者，该患者在治疗后曾一度好转。未来还需要更多研究来探索噬菌体疗法在治疗Bcc中的作用。

2.3 宿主防御肽

宿主防御肽（host defence peptides, HDPs）是一种新型抗感染的段分子，可用于治疗各种细菌感染，包括机会性感染，并可引导先天性和适应性免疫能力。Bosso等^[21]曾报道了HDP GVF27对Bcc的抗生物膜作用和免疫调节活性。HDP GVF27是一种抗菌肽，可在低于最低抑菌浓度时影响细胞生长并抑制生物膜的粘附和形成，与环丙沙星联合使用，抗生物膜特性更加明显。HDP GVF27单用或与抗生素联用可能是靶向生物膜细胞的有效策略。

2.4 天然粘土矿物

Kisameet粘土（Kisameet clay, KC）是一种天然存在的、富含铁和铝的冰川粘土矿物，Behroozian等^[22]通过研究发现，KC及其渗滤液对Bcc具有体外抗菌作用，KC渗滤液的抗菌特性具有多靶点作用机制，可能与过渡金属离子和铝相关，在低pH的缓冲环境里，通过Bcc外膜渗透、细胞膜不稳定和氧化应激诱导共同对抗Bcc。

3 Bcc的预防研究进展 3.1 切断传播途径

对CF患者的研究证明Bcc可通过接触传播和气溶胶飞沫传播，目前无文献证明Bcc可通过空气传播^[23]。Bcc可通过与感染者的直接和间接接触在院内易感患者中迅速传播，做好隔离防护以切断传播途径是有效预防Bcc感染的重要方法。目前有效的干预措施包括隔离患者、阻止感染患者之间社交活动、强调手卫生，同时加强对医护人员、患者及其家属的教育，减少Bcc的交叉感染^[23]。Bcc患者多分布于重症监护室，治疗时间长，常需要接受各种侵入性器械操作或介入治疗，如气管切开机械通气、深静脉置管、留置导尿管及支气管镜等，同时长期使用广谱抗生素或免疫抑制剂等药物，易致Bcc感染及定植^[1]，因此在临床工作中，医护人员需积极采取措施进行院感的预防和控制，做好医疗器械、药品等的消毒或灭菌工作，对有易感因素的患者需采取重点保护措施，适时隔离感染患者，切断传播途径，在病情许可的情况下尽量缩短各种导管留置时间。

3.2 Bcc疫苗

开发有效的Bcc疫苗对Bcc感染患者提供保护是疫苗研发的目标，多年来尽管在理解BC发病机制、宿主病原体相互作用、毒力因子和宿主免疫反应方面有了进展，然而，目前还没开发出适合人类的理想候选Bcc疫苗^[24]。目前在研究的Bcc疫苗种类包括多糖结合疫苗、亚单位疫苗、灭活全细胞疫苗、减毒活疫苗、脱氧核糖核酸疫苗、基于病毒载体疫苗等^[24]。

综上所述，洋葱伯克霍尔德菌复合群是一种多重耐药菌，对该菌治疗和预防的研究越来越受到人们的重视。Bcc抗生素治疗主要根据体外药敏试验及临床疗效和经验进行调整，其他治疗研究探索包括噬菌体、宿主防御肽等。Bcc的预防主要是切断传播途径，Bcc疫苗还处于探索阶段。今后需要更多研究来探索Bcc治疗和预防的策略。

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