2023, Vol. 32
肾上腺素在心肺复苏中的应用被美国心脏协会(AHA)推荐为高级生命支持的重要部分，然而，国际复苏联盟(ILC-OR)2019年指南更新描述了肾上腺素在心肺复苏中应用存在巨大证据缺口，临床和实践不支持AHA的建议，这项争议在美国医学会杂志发表[1]。由美国心脏协会资助的大型院内心肺复苏数据回顾性分析显示，早期给予肾上腺素与自主循环、生存率和神经系统完整生存率的恢复增加有关，延迟使用肾上腺素时间的所有结局变量中观察到逐步变差效应[2]。然而，院前与院内救治心脏骤停患者存在较大差异，包括院前急救模式不同，上述证据不能完全反应我国院前急救真实情况。院前心脏骤停患者的肾上腺素早期应用存在多种形式，不同方式的肾上腺素使用对结局是否存在差异也是未知。本项目以真实世界为研究基础，通过比较院前心脏骤停患者肾上腺素不同使用时机和方式对心肺复苏效果的差异性进行分析。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究经暨南大学附属第六医院(东莞市东部中心医院)医学伦理委员会审核，审批号2020-009。通过回顾性资料收集2017年7月1日至2022年6月30日急诊科抢救院前心脏骤停患者248例，非创伤性心脏骤停215例，有效入组182例，恢复自主循环(ROSC)共64例。患者院前均为徒手胸外按压，进入抢救室后改用Lucas2心肺复苏仪。抢救流程按美国心肺复苏指南经培训后施行。
纳入标准：所有年龄在14~70岁之间(不包括14岁和70岁)的院前目击心脏骤停后送院抢救的患者。所有入组患者心脏骤停时间由目击者提供确认，发病时间 < 3 min。
排除标准：①非目击心脏骤停患者；②肿瘤或器官功能障碍的非可逆性心脏骤停患者；③创伤性心脏骤停患者。
1.2 分组方法对院前心脏骤停患者按以下方法进行分组。所有入组患者均按照AHA心肺复苏指南施行C-A-B流程。①对患者使用肾上腺素的不同时机进行分组：院前胸外按压同时使用首针肾上腺素者1 mg，为院前组；院前胸外按压并返回医院抢救室后使用肾上腺素者，为院内组。②在院前使用肾上腺素不同方式进行分组：静脉注射肾上腺素者为静注组，肌肉注射者为肌注组。所有患者第一次血液样本在进入抢救室后30 min内获取。
1.3 观察指标① 主要指标比较院前组和院内组患者的ROSC比率和7 d存活率，以神经元特异性烯醇化酶(NSE)为量化指标，比较两组患者ROSC后24 h神经功能损伤的差异性。
② 院前使用肾上腺素不同方式的亚组之间ROSC比率和7 d存活率比较。③次要指标为ROSC患者肾上腺素累积用量及神经功能不良预后比较。
判断标准：①根据AHA指南ROSC定义，即心肺复苏恢复自主循环时间超过24 h，ROSC人次与心肺复苏总人数的比例为ROSC比率。②ROSC患者入院存活≥7 d与ROSC总人数的比例为7 d存活率。③根据AHA指南建议，使用NSE量化指标作为心肺复苏后患者神经功能预后评估。
1.4 统计学方法选择SPSS 20.0进行数据统计，服从正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料采用中位数(四分位数)表示，并采用秩和检验进行组间比较。计量资料率的比较采用χ2检验，变量间的相关性采用pearson相关分析，生存率比较采取生存函数Kaplan-Meier，以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 院前心脏骤停患者及早使用肾上腺素可提高ROSC比率院前心脏骤停患者经抢救后ROSC患者共64例，使用肾上腺素58例(占90.6%)，未使用肾上腺素6例(占9.4%)。使用肾上腺素的ROSC比率明显高于未使用肾上腺素组(P < 0.01)。基线资料描述见表 1。
| 项目 | 使用肾上腺素(n=214) | 未使用肾上腺素(n=34) | 统计值 | P值 |
| 年龄(岁)a | 48.25±12.22 | 46.17±16.52 | 0.014 | 0.089 |
| 性别(男性, %) | 170(79.4) | 26(76.5) | 0.182 | 0.324 |
| 旁观者CPR(%) | 9(4.2) | 2(5.9) | 1.622 | 0.192 |
| FMC时间(min)a | 20.17±2.71 | 19.5±4.59 | 0.309 | 0.770 |
| ROSC率 | 58(27.1) | 6(17.6) | 3.102 | 0.004 |
| 注：CPR为心肺复苏，FMC为首次医疗接触，ROSC为恢复自主循环；a为(x±s) | ||||
首次肾上腺在院前使用的ROSC比率高于院内组，且ROSC出现时间也早于院内组(P < 0.01)，但复苏后24 h神经元特异性烯醇化酶量化值以及临床GCS评分差异均无统计学意义(P > 0.05)，以及7 d存活率也无差异(P > 0.05)，见表 2、图 1。
| 项目 | 院前组(n=22) | 院内组(n=31) | 统计值 | P值 |
| ROSC时间(min)a | 28.43±3.22 | 32.35±4.80 | 3.502 | 0.002 |
| ROSC(例, %) | 38(37.25) | 20(17.86) | 5.202 | 0.001 |
| NSE(ng/mL)a | 25.62±15.13 | 27.21±17.24 | 1.062 | 0.113 |
| GCS(分)a | 4.53±2.52 | 4.45±2.25 | 1.106 | 0.102 |
| 7 d存活率(例, %) | 8(7.84) | 7(6.25) | 1.002 | 0.105 |
| 注：a为(x±s)；NSE为神经元特异性烯醇化酶，GCS为格拉斯哥评分 | ||||
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| 图 1 患者7 d存活率曲线 |
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在ROSC患者中，院前组使用肾上腺素总用量明显少于院内组(P < 0.05)。最终院内死亡的患者中，平均存活时间两者差异并无统计学意义(P > 0.05)，见图 2。
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| 图 2 ROSC患者肾上腺素院前组和院内组的总用量和存活时间比较 |
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患者院前使用肾上腺素静脉注射组与肌肉注射组比较，静脉注射组ROSC率高于肌注组(P < 0.05)，但两者7 d存活率差异并无统计学意义(P > 0.05)，见表 3。
| 项目 | 静脉注射组(n=21) | 肌肉注射组(n=17) | 统计值 | P值 |
| ROSC(%) | 8(33.33) | 4(23.53) | 3.862 | 0.006 |
| 7 d存活率(%) | 4(19.05) | 3(17.6) | 1.026 | 0.102 |
全球院前急救模式具有多种形式，即使是国内模式也不完全相同[3]。英联邦国家实行消防、警察、医疗急救一体化的院前急救模式，即系由救护员处理后转送附近医院，而欧洲大陆模式是把急救医师送到现场提供医疗救护。国内院前急救模式与欧陆模式相似，但仍不是一个全国统一模式，本地区实行的是“指挥型模式”，由市120指挥中心统一调度，院前和院内都是同一个医疗救治团队。由于院前急救模式的理念不同，导致了院前心脏骤停患者的抢救措施和效率也不一样。
美国心肺复苏指南的院前救治基于自身模式实践总结，其证据不能反应我国状况，英美救护员模式对院前肾上腺素应用在一定程度上限制了有效性观察。尽管英国一项院前肾上腺素在心脏骤停中的有效性评估(PARAMEDIC2)显示肾上腺素能增加自主循环的恢复和出院存活率，但因担心肾上腺素会增加神经系统预后不良的幸存者人数而终止，未对肾上腺素在使用时机、群体、剂量作出明确结论。在亚洲国家，日本有关院前急救证据显示，院前使用肾上腺素患者的总生存率与良好神经功能预后有密切相关[4]。
本项目基于我国本地区院前急救模式的实践经验，对院前心脏骤停患者早期肾上腺素不同使用时机和方式与结局的影响进行分析。结果显示院前心脏骤停患者及早使用肾上腺素可以提高心肺复苏ROSC成功率。这与2020年AHA复苏指南强调早期使用肾上腺素相符的一致结论，延迟使用肾上腺素可导致ROSC比率下降[5]。而早期使用肾上腺素的证据更多来源于院内心脏骤停的患者，即使同样是ROSC患者，延迟使用也会降低出院存活率[6]。肾上腺素使用时机发生在患者心脏骤停后可电击心律和不可电击心律两种情况，在我国院前急救实践中，医生首次医疗接触较少出现可电击心律，主要原因与首次医疗接触错过了室颤发生的时机，患者心脏已进入循环静止期，除非有目击者持续胸外按压。因此，院前心脏骤停患者及早肾上腺素应用优于尝试电击除颤。尽管如此，肾上腺素并未被列入2020年AHA心肺复苏指南六项生存救治环，可能基于临床证据不足和非专业人员执行力的原因。心脏骤停患者急救处理在过去一直强调目击者早期胸外按压和电击除颤的重要性，然而，受国外指南的影响，适合我国国情的院前心肺复苏早期肾上腺素使用可执行性可能被忽视，项目观察的结果证明其优越性。
除此以外，项目组还观察院前心肺复苏患者使用肾上腺素能更早出现ROSC，并且减少了肾上腺素的总用量。肾上腺素的使用量与心脏骤停或休克节律的患者不良预后相关[7-8]。而且肾上腺素的累积量可能增加肠道微循环障碍的风险增加，最终可能引起多器官功能衰竭导致存活率下降[9]。笔者认为心肺复苏缩短患者自主循环恢复时间的意义是存在的，可以减少脑缺血时间，从而降低不良神经功能预后。神经功能预后的评估包括临床检查、影像学、电生理学、血清生物标志物，而神经元特异性烯醇化酶(NSE)是比较容易直观量化的生化标志物被AHA指南推荐，以复苏后24 h NSE定量为终点，本项目比较两组ROSC患者显示NSE结果没有差异。因此，单一NSE指标评估脑神经功能预后仍存在很多挑战，由于敏感度不高，并不能充分预测心脏骤停后神经功能预后[10-11]。即使结合临床GCS评分，两者仍没有差异。心脏骤停后综合征(PCAS)患者的病理生理学变化主要发生在复苏后前7 d的器官支持，正是患者能否良好存活的重要阶段。但本研究观察了患者7 d存活率结局，两者差异并无统计学意义。脑神经对氧的依赖高于心脏及其他器官，院前心脏骤停患者除了早期使用肾上腺素以恢复自主循环，应同时院前实施脑神经功能保护。早期减少缺氧，降低炎症介质释放，采取院前亚低温措施是否有效仍需要进一步临床验证。
院前心脏骤停患者肾上腺素使用方式亚组比较ROSC成功率，静脉注射组优于肌肉注射组。心脏骤停患者在持续胸外按压下建立微循环状态，肌肉注射药物的效果较差，依靠体外胸外按压并不能建立良好的微循环。尽管静脉注射组院前救治效果更好，但在循环静息状态下成功穿刺静脉并不容易，需要训练有素的专业护理人员，这对不擅长静脉穿刺的救护员急救模式存在更大挑战。
本项目结果意义在于心肺复苏实践中可以通过改善流程提高院前肾上腺素早期使用率，其结局对心脏骤停患者是获益的。尽管给药方式具有多种形式，选择最有利的方式可以提高心肺复苏效果。心脏骤停后外周血管无张力状态下快速建立静脉通道比较困难，但不应该是院前心脏骤停患者放弃早期使用肾上腺素的依据。因此，笔者认为院前心脏骤停患者的救治应根据在本地区院前急救模式早期使用肾上腺素，其结果对患者有利。
综上所述，早期使用肾上腺素可提高院前心脏骤停患者ROSC比率，且院前使用组的ROSC比率高于院内组，出现ROSC时间更早，肾上腺素总用量更少。院前使用肾上腺素静脉注射出现ROSC比率高于肌注组。而在患者7 d存活率和神经功能不良预后方面，肾上腺素不同使用时机和方式对患者影响均差异无统计学意义。
利益冲突 利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 郭旭昌负责论文设计、撰写、解释和通信作者，管健负责文章知识性内容批判性审阅，林海龙、朱永对文章数据资料审核及汇总，林展斌、叶广志、钟光耀、李立国负责资料收集及院前急救数据质控
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