2023, Vol. 32
心脏骤停后脑损伤（post-cardiac arrest brain injury, PCABI）是心脏骤停（cardiac arrest, CA）复苏后患者的主要死因，也是心脏骤停幸存患者长期残疾的主要原因[1]。研究报道，即使CA后早期成功复苏，也有高达70%的患者在住院后死于PCABI[2]。早期准确的神经功能预后可以为临床医师和患者家属提供决策依据，具有重要的临床意义[3]。目前，全球各大指南均推荐采用多模态监测手段评估PCABI预后，但并没有指出哪些指标的联合具有更好的神经功能预后评估效能。现阶段国内外研究多集中于同一检测方法内不同指标间的对比与联合，如生物标志物、神经影像学、神经电生理及脑灌注监测等[4-6]。结合我国医疗资源分布不均衡的现状，寻找在大多数医院（包括偏远地区县级医院）可获得且预后评估效能较高的联合指标组合具有重要的实际意义。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）和血清S100β蛋白（serum 100 calcium-binding protein β, S100β）分别来自神经元和神经胶质细胞[7]，是目前研究最广泛的PCABI患者评估预后的生物标志物[3]。头颅CT灰质/白质比例（gray-white-matter-ratio on head CT, GWR）与缺血缺氧性脑病和CA后预后不良相关[5]。目前关于联合血清生物标志物与神经影像学指标对PCABI患者神经功能预后预测价值的研究甚少，本研究通过联合评估NSE、S100β和GWR，评价其对PCABI患者神经功能预后的预测价值，旨在探寻一种评估PCABI患者神经功能预后的最敏感方法指导与服务临床。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集2021年9月至2023年5月天津医科大学总医院收治的CA复苏后住院患者136例，其中男82例，女54例；年龄32~87岁，年龄（62.9±13.5）岁。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）CA且复苏成功后住院患者；（2）年龄≥18岁；（3）临床资料完整。排除标准：（1）年龄＜18岁；（2）既往神经系统疾患或脑损伤史；（3）临床资料不完整；（4）院内24 h未进行NSE、S100β或头颅CT检查。
1.3 资料收集收集入选患者人口学资料、基础疾病（冠心病、高血压、糖尿病等）、烟酒史、CA家族史、身体质量指数BMI、APACHEⅡ评分、初始可除颤心律、电除颤、机械通气、CA至心肺复苏（CPR）时间、复苏时间、肾上腺素使用剂量、NSE、S100β、GWR及出院时格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category, CPC）[3, 8]评分。CPC评分分级：1级，脑功能完好，患者清醒警觉，有正常生活和工作能力；2级，中度脑功能残疾，患者清醒，可在特定环境中部分时间工作或独立完成日常活动；3级，严重脑功能残疾，患者清醒，但需依赖他人日常帮助，保留有限的认知力；4级，昏迷及植物状态，患者无知觉，对环境无意识、无认知力；5级，死亡，患者确认脑死亡或传统标准认定的死亡。CPC评分1~2级纳入预后良好组（96例），CPC评分3~5级纳入预后不良组（40例）。本研究方案通过天津医科大学总医院伦理审查委员会审查（IRB2021-YX-240-01），获得所有患者知情同意。
1.4 检测方法NSE检测在本院检验科完成，使用瑞士罗氏Cobas e602全自动化学发光分析仪通过电化学发光法检测。S100β在本院急诊科POCT室完成，使用中国南京诺唯赞医疗科技有限公司的QD-S2000全自动荧光免疫分析仪通过酶联免疫吸附法检测。NSE和S100β在入院后24 h内完成检测，NSE参考范围为≤16.3 ng/mL、测量范围为0.05~370 ng/mL，S100β参考范围为≤0.105 ng/ml、测量范围为0.047~3 ng/mL。GWR采用美国通用公司GE Optima 520Pro 16排CT机完成，结果判读由两位放射科专业医师独立完成，两人对患者临床情况外的详细个人信息均不知情。GWR参考既往研究确定的方法[6]进行，由两位放射科医师分别选择基底节、半卵圆中心和高凸性三个层面的目标区域选取图像测量CT值，由半卵圆中心和高凸性水平的灰质（MC）和白质（MWM）CT值计算大脑GWR，GWR-大脑=（MC1+MC2）/（MWM1+MWM2），并进一步计算GWR-目标=（GWR-基底节+GWR-大脑）/2，最终GWR由两位放射科医师分别测定的GWR-目标取平均值构成。
1.5 统计学方法应用SPSS 25.0软件和Medcalc软件进行统计分析，通过GraphPad Prism8软件绘制ROC曲线和森林图。应用Shapiro-wilk方法检验数据正态性。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用Levene方差等同性检验检验方差齐性，组间比较采用两独立样本t检验，若方差齐采用t值，若方差不齐采用t'值；非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用Pearson χ2检验。采用修正Poisson回归探讨影响PCABI患者神经功能预后的相关因素；绘制NSE、S100β、GWR及三者联合评估PCABI患者神经功能预后的受试者工作特征（ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（AUC）并通过Delong检验比较其预测价值差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线资料比较预后良好组与预后不良组患者年龄、性别、既往高血压、糖尿病史、吸烟及饮酒史、CA家族史、BMI≥25.0 kg/m2、机械通气水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间既往冠心病史、APACHEⅡ评分、CA至CPR时间、复苏时间、肾上腺素使用剂量、初始可除颤心律、电除颤、NSE、S100β及GWR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，预后良好组既往冠心病史、APACHEⅡ评分、CA至CPR时间、复苏时间、肾上腺素使用剂量、NSE及S100β水平均低于预后不良组，初始可除颤心律、电除颤及GWR水平均高于预后不良组，见表 1。
| 项目 | 预后良好组（n=96） | 预后不良组（n=40） | χ2/Z/t/t'值 | P值 |
| 男性（n，%） | 56（58.3） | 26（65.0） | 0.524 | 0.469 |
| 年龄[M（P25，P75），岁] | 63.0（50.8，72.0） | 67.0（57.8，77.8） | 1.459a | 0.145 |
| 基础疾病（n，%） | ||||
| 冠心病 | 51（53.1） | 29（72.5） | 4.376 | 0.036 |
| 高血压 | 80（83.3） | 32（80.0） | 0.216 | 0.642 |
| 糖尿病 | 43（44.8） | 19（47.5） | 0.083 | 0.773 |
| 吸烟史（n，%） | 65（67.7） | 29（72.5） | 0.304 | 0.582 |
| 饮酒史（n，%） | 59（61.5） | 24（60.0） | 0.025 | 0.874 |
| CA家族史（n，%） | 18（18.7） | 7（17.5） | 0.029 | 0.864 |
| BMI≥25.0 kg/m2（n，%） | 17（17.7） | 9（22.5） | 0.419 | 0.517 |
| APACHE Ⅱ评分[M（P25，P75），分] | 19（16，22） | 25（23.3，27.8） | 8.194a | ＜0.001 |
| 初始可除颤心律（n，%） | 35（36.5） | 6（15.0） | 6.174 | 0.013 |
| 电除颤（n，%） | 57（59.4） | 13（32.5） | 8.164 | 0.004 |
| 机械通气（n，%） | 59（61.5） | 26（65.0） | 0.151 | 0.697 |
| CA至CPR时间[M（P25，P75），min] | 1（0，2） | 4（3，5） | 8.923a | ＜0.001 |
| 复苏时间[M（P25，P75），min] | 4（3，5） | 8.5（7.3，9.8） | 9.132a | ＜0.001 |
| 肾上腺素剂量[M（P25，P75），mg] | 2（0，3） | 5.5（5，7） | 8.988a | ＜0.001 |
| NSE（ng/mL，x±s） | 22.23 ± 12.59 | 54.89± 22.32 | 8.694b | ＜0.001 |
| S100β（ng/mL，x±s） | 1.05 ± 0.30 | 1.81 ± 0.39 | 11.164b | ＜0.001 |
| GWR（x±s） | 1.21± 0.18 | 1.10± 0.19 | 3.282c | 0.001 |
| 注：aZ值，b方差不齐时t’值，c表示方差齐时t值，其余为χ2值；APACHE=急性生理与慢性健康评分，BMI=身体质量指数，CA=心脏骤停，CPR=心肺复苏，GWR=头颅CT灰质/白质比例，NSE=神经元特异性烯醇化酶，S100β=血清S100β蛋白 | ||||
NSE、S100β、GWR、既往冠心病史、APACHE Ⅱ评分、CA至CPR时间、复苏时间、肾上腺素使用剂量为PCABI患者神经功能预后的独立影响因素（P＜0.05），见图 1。
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| APACHE：急性生理与慢性健康评分；CA：心脏骤停；CPR：心肺复苏；GWR：头颅CT灰质/白质比例，NSE：神经元特异性烯醇化酶；S100β：血清S100β蛋白 图 1 PCABI患者神经功能预后影响因素的修正Poisson回归分析 Fig 1 Modified Poisson regression analysis of neurological prognostic factors of in PCABI patients |
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NSE、S100β、GWR评估PCABI患者出院时神经功能预后不良的AUC分别为0.905[95%CI（0.851，0.959），P＜0.001]、0.876[95%CI（0.797，0.956），P＜0.001]、0.842[95%CI（0.754，0.930），P＜0.001]，最佳截断值分别为26.75 ng/mL、1.35 ng/mL、1.195；NSE、S100β联合GWR评估PCABI患者出院时神经功能预后不良的AUC为0.982[95%CI（0.961，1.000），P＜0.001]。进一步对AUC行Delong非参数检验，NSE、S100β、GWR单一指标之间比较，对PCABI患者神经功能预后的预测价值差异无统计学意义（P＞0.05），三指标联合同NSE、S100β、GWR分别比较，差异有统计学意义（P=0.0014，0.0016，0.0028），见表 2、表 3、图 2。
| 变量 | AUC | 95%CI | P值 | 最佳截断值 | 约登指数 | 灵敏度（%） | 特异度（%） |
| NSE | 0.905 | （0.851，0.959） | ＜0.001 | 26.75 ng/mL | 0.758 | 92.5 | 83.3 |
| S100β | 0.876 | (0.797，0.956) | ＜0.001 | 1.35 ng/mL | 0.781 | 87.5 | 90.6 |
| GWR | 0.842 | (0.754，0.930) | ＜0.001 | 1.195 | 0.821 | 7.5 | 10.4 |
| 联合指标 | 0.982 | (0.961，1.000) | ＜0.001 | — | 0.915 | 92.5 | 99.0 |
| 注：AUC：受试者工作特征曲线下面积；—表示无相关数据 | |||||||
| 变量 | AUC差值 | SE | 95%CI | Z值 | P值 |
| NSE ~ S100β | 0.028 8 | 0.044 9 | （-0.059 3，0.117） | 0.641 | 0.521 8 |
| NSE ~ GWR | 0.062 6 | 0.056 3 | （-0.047 7，0.173） | 1.113 | 0.265 8 |
| S100β ~ GWR | 0.033 9 | 0.063 0 | （-0.089 7，0.157） | 0.537 | 0.591 2 |
| 联合指标~ NSE | 0.077 3 | 0.024 2 | （0.029 8，0.125） | 3.191 | 0.001 4 |
| 联合指标~ S100β | 0.106 | 0.033 7 | （0.040 1，0.172） | 3.150 | 0.001 6 |
| 联合指标~ GWR | 0.140 | 0.046 9 | （0.048 1，0.232） | 2.987 | 0.002 8 |
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| GWR：头颅CT灰质/白质比例，NSE：神经元特异性烯醇化酶，S100β：血清S100β蛋白 图 2 NSE、S100β、GWR及联合指标评估PCABI患者神经功能预后的ROC曲线 Fig 2 ROC curves of NSE, S100β, GWR and three combined indicators to assess neurological prognosis in PCABI patients |
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最新研究报道，我国院外心脏骤停（OHCA）和院内心脏骤停（IHCA）的发病率高达97.1/10万和8.4‰，而出院/30 d神经功能预后良好率仅为0.8%和6.7%，其中，OHCA发病率较既往增长近1倍，其余数据并无明显变化[9]。因此，亟需发现最佳效能预测指标对CA患者实现早期准确的神经功能预后评估，以指导精准的个体化神经功能保护策略，改善远期神经功能预后。NSE是目前欧洲指南推荐的用于复苏后护理的唯一神经功能指标[10]。S100β通常在CA后24 h达峰，被认为是CA后的早期生物标志物[7]。为结合PCABI患者预后预测特点尽早制定个体化神经保护方案，本研究采用入院24 h内的指标作为研究目标，结果发现预后良好组NSE及S100β水平均低于预后不良组，差异有统计学意义（P＜0.01），提示PCABI患者入院24 h内早期NSE及S100β水平的升高可能预示神经功能结局不良。并进一步通过修正Poisson回归发现NSE和S100β是PCABI患者神经功能预后的独立影响因素，ROC曲线确定最佳截断值分别为26.75 ng/mL和1.35 ng/mL。这与Robert等[11]的研究结果相一致，他们以最佳截断值≥27.6 ng/mL和≥0.696 ng/mL的双标记方法分别对NSE及S100β进行截断，识别了临床预后较差的患者，特异度为100%。本研究发现，NSE和S100β评估PCABI患者预后的AUC分别为0.905和0.876，特异度为83.3%和90.6%，这与Wang等[12]的研究结果类似，其通过荟萃分析发现NSE和S100β在预测缺血缺氧性脑损伤方面具有高度特异性，而Hoiland等[4]通过时间分层的方法发现NSE和S100β具有较低的合并AUC和特异度，这可能与其纳入研究对象的不同和分析方法的差异有关。
PCABI患者头颅CT可表现为不同程度的脑水肿和（或）颅内压升高，由于灰质受累较白质早，可造成早期GWR的下降，用于评价PCABI受累程度[13]。本研究发现预后良好组GWR水平高于预后不良组，差异有统计学意义（P＜0.01），并进一步发现GWR是PCABI患者神经功能预后的独立影响因素（P＜0.05），说明CA患者复苏成功后早期GWR的下降预示着神经功能不良的结局。Beekman等[14]发现早期头颅CT检查GWR的下降预示脑死亡可能性更高，通常会影响医疗决策的方向。Kirsch等[15]认为GWR降低是CA复苏后早期神经功能预后不良的一个高度特异性的预后标志。本研究发现GWR预测PCABI不良神经功能预后的最佳截断值为＜1.195，敏感度为7.5%。而目前对于GWR评估预后的阈值相关指南并无精确推荐。Taccone等[16]认为CA后24 h GWR判断不良预后的阈值为＜1.22，Endisch等[17]通过脑解剖的组织病理学发现CA后缺血缺氧性脑病的GWR＜1.10，王淦楠等[13]总结23项研究后发现GWR判断CA后神经功能不良预后的最佳临界值为1.07~1.23，在特异度为100%条件下，敏感度差异较大（5.6%~83.8%）。这可能与CT实施时间、CT图像中感兴趣区域的选择、判断的准确性、CT机参数的不同等有关。因此，目前有研究[18]提出了延迟头颅CT检查评估GWR的选择，但这可能会延误PCABI的早期诊断与早期治疗，其诊疗价值有待进一步考究。
本研究发现，除NSE、S100β、GWR外，既往冠心病史、APACHEⅡ评分、CA至CPR时间、复苏时间、肾上腺素使用剂量均为PCABI患者神经功能预后的独立影响因素（P＜0.05），均有望成为预测指标之一，但作为本研究的主要靶标，本研究仅纳入NSE、S100β、GWR进行了预测效能的指标间比较及与联合指标的横向比较，其余独立影响因素将在后续通过列线图或机器学习的方法建立更加复杂的预测模型。本研究结果发现，NSE、S100β、GWR均可作为PCABI患者神经功能预后预测的指标，但三者单一指标间比较，对PCABI患者神经功能预后的预测价值差异并无统计学意义（P＞0.05），通过与联合指标的进一步比较发现，联合指标较任意单一指标的预测效能显著提高（P=0.001 4，0.001 6，0.002 8），表明临床工作中同时检测上述指标可作为评估PCABI患者出院时神经功能预后的优选方法，较任意单一指标更具优越性，可成为临床一线早期评价CA后神经功能预后的新型工具，为PCABI患者早期个体化精准脑保护策略的制定提供帮助。
本研究局限性：（1）本研究属回顾性研究，各组患者的治疗方案存在差别，未能得到严格统一。（2）本研究对象来源于天津医科大学总医院，属单中心研究，存在地域、院际差别的可能。（3）本研究样本量较少，存在相应不足，需要大规模、多中心、前瞻性研究来进一步证实结果的准确性。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 续国武：数据收集与整理、论文撰写；王晋祥：研究设计、分析与解释数据、经费支持；靳衡：统计学指导、论文修改
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