急性脑血管病是我国第一致残性和第二致死性疾病，具有高发病率、高复发率特点，给家庭和社会造成极大负担，我国卒中造成的疾病负担在过去30年持续增加，目前居全球首位^[1]。国内脑梗死患病率11.15‰，发病率高达2.47‰，死亡率则是1.15‰，其中缺血性脑梗死患病率所占比例为77.8%^[2]。但有效的临床治疗手段极为有限。国内外指南一致推荐血管再通是急性缺血性脑梗死（acute ischemic stroke, AIS）的主要治疗方法，其中发病后超早期静脉溶栓治疗是认可度最高的治疗手段。中国国家卒中登记研究显示，21.5%的AIS患者在3 h内到急诊科就诊，12.6%的患者适合溶栓治疗，2.4%的患者最终接受治疗，1.6%的患者接受静脉阿替普酶治疗^[3]。我国AIS救治现状与发达国家如美国差距很大。然而，即使在及时接受溶栓治疗的患者中，仍有一部分患者病情未得到改善。衰弱是一种常见的老年综合征，增加患者不良临床结局^[4]。本研究设计为前瞻性队列研究，研究对象为急诊首诊的AIS患者，以AIS后14 d预后[改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS评分）]为观察终点，纳入衰弱筛查问卷（frailty screening questionnaire, FSQ）评估衰弱，建立一种新的AIS预后的评分体系，并验证其预测效能。以期在临床工作中早期识别AIS高危患者，采取个性化医疗，尽可能改善其预后。

采用前瞻性队列研究方法。连续入选2018年10月至2020年12月因AIS于发病72 h内就诊于中国康复研究中心北京博爱医院急诊科的患者为训练集。同时选取2021年1月至12月本院急诊科的AIS患者作为内部验证集。纳入和排除标准与训练集相同。纳入标准：(1)依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准；(2)发病72 h内就诊；(3)入院后经头部CT平扫或头颅MRI检查以确诊；(4)症状出现后72 h内入院接受治疗。排除标准：(1)其他神经疾病导致类似症状，如急性脑出血、脑占位性病变；(2)不能配合治疗者，如精神障碍疾病；(3)存在蛋白丢失相关疾病，如肾病综合征、蛋白丢失性肠病；(4)其他严重消耗性疾病，如严重感染性疾病、恶性肿瘤、厌食症、严重营养不良性疾病。本研究符合医学伦理学标准，并经中国康复研究中心医学伦理委员会审批通过（批件号：2018-070-1）；所有受试者均知情同意，并签署临床研究知情同意书。

入院后采集人口统计学资料，均根据病情及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[5]推荐的流程进行诊疗。患者14 d后进行mRS评分^[6]作为预后评价指标。

本研究收集(1)人口统计学信息：性别、年龄、身高、体重、体重指数；(2)基础疾病：如高血压、糖尿病、冠心病、心房纤颤、高脂血症、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）史等；(3)个人及家族史：吸烟、饮酒、卒中家族史、抗血小板药物使用史等；(4)入院后24 h内第一次实验室化验结果：血常规、血生化、超敏C反应蛋白、胰岛素、25羟基-维生素D3、N末端脑钠肽、D二聚体等；(5)各类评分：入院24 h内进行TOAST分型^[7]、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分^[8]、FSQ评分^[9]、mRS评分；(6)梗死体积：入院后24 h内检查头颅CT、CTA、MRI、MRA，测定梗死体积。将梗死体积理想化为一椭球体，则梗死体积=1/6π×a（长径）×b（宽径）×c（层数×层厚），a为最大梗死面积层面梗死的最长径，b为最大梗死面积层面上与最长径垂直的最长径，c为CT/MR片中出现梗死的层面数×每层厚度。

患者经规范化治疗14 d后由两名主治医生共同依据mRS进行评分，依据mRS评分将患者分为预后良好组和预后不良组（mRS≤2分预后良好组，mRS > 2分预后不良组）。

采用SPSS 26.0和R-studio软件进行统计分析。所有符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的定量资料以中位数（四分位数）[M（Q₁，Q₃）]表示，采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料以频数（%）表示，采用χ 2检验。采用单因素Logistic回归分析筛选影响预后不良的相关因素，对保留的连续型指标借助受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic, ROC）曲线分析确定截断值，并参考临床进行离散化变成离散型指标。以是否mRS > 2分因变量，采用向前逐步回归法筛选自变量，采用多因素Logistic回归分析预后不良的独立危险因素。依据各危险因素β回归系数设立相应分值，各危险因素积分之和为该患者的危险总评分。通过ROC曲线下面积（area under ROC curve, AUC）、敏感度、特异度来评估该预测模型的预测性能。最后将训练集得出的AUC值同验证集得到的AUC值进行对比，检验模型稳定性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入321例AIS患者，训练集223例，内部验证集98例。纳入患者年龄为71（60, 83）岁，其中男性占62%，纳入人群中61.4%的患者预后不佳（mRS > 2分）。训练集和内部验证集基线资料组间具有可比性，见表 1。

预后良好组和预后不良组比较，患者年龄、性别、心房纤颤、吸烟、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）、白细胞计数、N末端脑钠肽前体、D二聚体、前白蛋白（prealbumin, PA）、白蛋白（albumin, ALB）、NIHSS、TOAST、梗死体积、FSQ评分均差异有统计学意义（均P < 0.05）。见表 2。

据上文两组患者临床基线资料的比较结果发现的差异有统计学意义指标中，年龄、hs-CRP、PA、梗死体积、NIHSS评分为连续型变量，借助ROC曲线分析，取约登指数最大值作为分界点确立最佳截断值，并参考临床进行离散化。见表 3。

以mRS是否 > 2分为因变量，将上述离散型指标纳入多因素Logistic回归方程进行分析，采用向前逐步回归法筛选自变量，筛选出不良预后独立危险因素。见表 4。

基于多因素结果，构建AIS患者短期预后的预测模型，应用Logistic回归方程得到的联合变量模型的预测值（pridicted value，PRE）为检测变量，自变量均为二分类变量得分，回归方程：PRE=1/（1+e-y），Y= -1.639+0.849×年龄+1.324×PA+0.907×大动脉粥样硬化型+1.831×心源性栓塞+1.749×梗死体积+1.189×FSQ+5.508×NIHSS，绘制ROC曲线。模型的AUC（95%CI）为0.929（0.897~0.962），P < 0.001；PRE取0.902为截断值，敏感度为0.784，特异度为0.976，模型验证结果显示该急性脑梗死预测模型具较好的区分度。见图 1。H-L拟合优度检验P= 0.980 > 0.05，说明当前模型和理想中的完美模型差异无统计学意义，拟合度较佳。

图 1 预测模型对AIS患者不良预后发生验证的校准曲线 Fig 1 Calibration curve of predictive models to validate the occurrence of adverse outcomes in AIS patients

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对Logistic回归分析得到β值的回归系数进行赋值，计算上述筛选出的各变量的β值与最小β值的比值，确定计算所得比值的分值。成功构建急诊脑梗死患者短期预后的临床预测评分体系：年龄≥74岁（1分）、PA≤373 mg/L（2分）、TOAST分型大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis, LAA）型（1分）、心源性栓塞型（cardioembolic, CE）型（2分）、梗死体积≥2.18 cm³（2分）、FSQ≥3分（1分）、NIHSS评分≥4分（6分），总分为15分。见表 5。

采用ROC曲线评价该评分体系AIS不良预后的临床预测价值。结果显示其预测AIS不良预后的AUC（95%CI）为0.927（0.894~0.960），P < 0.001；以YI最大的点为界，该预测模型的最佳截断值为≥5分，其敏感度为0.770，特异度为0.976。NIHSS评分单独预测AIS不良预后的AUC（95%CI）为0.911（0.873~0.949）。见图 2。

图 2 训练集新建临床评分体系和NIHSS评分系统预测AIS不良预后的ROC曲线 Fig 2 ROC curve predicting the poor prognosis of patients with AIS by the new clinical scoring system and NIHSS scoring system

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采用上述建立的急诊AIS患者不良预后预测评分体系代入内部验证集，计算验证集中所有患者的评分，采用ROC曲线评价该评分体系AIS不良预后的临床预测价值。结果显示其预测AIS不良预后的AUC（95%CI）为0.892（0.827~0.957），P < 0.05。见图 3。比较训练集和验证集的AUC值，Z=0.519，P= 0.604（P > 0.05），两者之间差异无统计学意义，表明新构建的模型稳定性较好。

图 3 训练集和验证集的ROC曲线比较 Fig 3 Comparison of the ROC curves between the training and validation sets

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本研究对影响AIS患者不良预后的独立影响因素进行分析并建立预测模型，为临床提供分层依据，早期识别预后不良高危人群，进行针对性干预，以期改善患者预后。本研究采用单因素及多因素Logistic回归分析筛选预后不良的独立危险因素，最终构建总分为15分的临床评分体系，纳入的独立危险因素为年龄、前白蛋白、大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、梗死体积、FSQ评分、NIHSS评分。

老龄化成为世界普遍存在的问题，预计2050年60岁以上老年人数将达4亿以上^[10]。脑卒中发病率、致残率、致死率及慢性合并症也随年龄增长，年龄作为AIS预后的重要不可干预的因素，在预后的评估中，是重要的参考指标。高素颖等^[11]将急性脑梗死患者按60岁为界分为两组，统计结果表明老年组1年病死率、预后不良及卒中复发风险均较高。研究表明，年龄与卒中不良预后相关，即年龄越高，患者神经功能缺损越严重，远期预后不良更明显^[12]。可能的因素为老年患者溶栓比例更低，与发病后未能及时发现卒中，延误最佳治疗时机有关；老年患者基础病多，脏器储备功能下降导致脑梗死后肺炎及消化道出血等并发症发生率高。因此，应针对性控制危险因素并改善基础疾病，治疗中针对性的预防并发症发生，以降低死亡和预后不良风险。

多个研究证明梗死体积及基础NIHSS评分与AIS的病死率及预后明显相关。Freyschlag等^[13]研究表明梗死体积与6个月后mRS评分明显相关，是预后不良的独立预测因素。Tonetti等^[14]统计了血管内治疗90 d mRS评分影响因素，发现梗死体积小、男性、rt-PA溶栓是脑梗预后良好的独立预测因子。Ganesh等^[15]研究表明，年龄、梗死体积、合并症、二级预防、卒中单元护理质量等是90 d mRS评分的独立危险因素。一项研究表明，脑梗72 h内基线NIHSS评分与1个月后mRS评分相关，尤其与前循环卒中的预后相关性更好^[16]。研究表明，高龄、梗死体积大、入院时NIHSS评分高、肺炎是90 d功能预后不良的独立预测因素^[17]。本研究结果也显示脑梗死体积和脑梗死发生72 h内基础NIHSS评分显著相关。

衰弱患病率估计为12%~24%^[18]，是身体多个系统对压力源的脆性增加，发病机制尚未完全明确，研究证实神经内分泌、免疫炎症、能量代谢等多系统参与衰弱的病理生理过程，还包括认知和心理社会成分，可导致多种疾病的不良预后^[19]。目前衰弱的评估量表近70种，缺乏金标准。我国学者基于Fried标准开发了自我报告式FSQ，已通过数个大型前瞻性队列研究验证^[20-21]。本研究分析了通过FSQ量表评估的衰弱与AIS后14 d预后mRS评分之间的相关性，显示衰弱是预后不良的独立危险因素。衰弱与多种疾病不良结局密切相关，AIS急诊就诊后早期进行衰弱筛查，可优化诊疗，对临床医生早期判断AIS患者预后具有一定指导意义。目前研究表明，营养状态是衰弱的关键因素，两者之间相互关联，互为因果，衰弱会导致营养不良，营养不良可影响免疫功能、药物疗效，可导致多系统功能减退，易发感染，进一步加重衰弱^[22]。一项横断面研究也证实了衰弱状态与反映营养状况的PA、ALB呈正相关^[23]。PA半衰期短（2~3 d），可作为评价营养状况急性变化及炎症状态的指标。低水平PA可增加AIS感染率及严重性^[24]，肢体康复效果更差^[25]。本研究显示，血清PA降低是AIS短期预后不佳的独立危险因素，可以作为短期预后的预测指标。及时的营养风险评估、尽早的营养干预，有助于延缓及疾病进展。

TOAST分型是目前国际上公认的用于AIS病因分型的常用方法。一项大型系统回顾性研究结果显示，LAA是亚洲人中最常见的卒中类型，占比为33%，CE型为16%，SAO占24%^[26]。TOAST分型与脑卒中患者病情严重程度及预后有关^[27]，CE是AIS患者中复发率和病死率最高的类型，SAO型通常预后良好^[28]。与LAA性狭窄的患者相比，无足够的时间发展侧支循环，造成大面积梗死，且栓塞后易出血转换，因而症状更重，预后相对更差。因此，早期进行TOAST分型对患者进行针对性治疗，有助于改善患者预后。

本研究的创新点是首次将衰弱对AIS患者预后的影响进行量化，同时分析治疗对预后的影响。模型涉及的指标简单易获取，无需额外附加检查项目，适用于临床。本研究的局限性：样本来源为单一中心，存在一定选择偏倚；AIS预后的影响因素众多，受样本量限制，所纳入的影响因素有限。研究结果尚需扩大样本量进一步重复验证。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  刘小蒙：研究设计、统计学分析、论文撰写和修改；刘慧珍、郭树彬：研究设计、论文修改；李俊玉、何威、王娜：负责数据收集及整理