2. 徐州市职业病防治医院中毒职业病科,徐州 221002;
3. 徐州医科大学附属医院徐州市急诊医学重点实验室,徐州 221002;
4. 徐州市睢宁县人民医院急诊医学科,徐州 221200
2. Xuzhou Prevention and Treatment Hospital of Occupational Diseases, Xuzhou 221002, China;
3. Xuzhou Key Laboratory of Emergency Medicine, The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, China;
4. Department of Emergency Medicine, Suining People's Hospital, Xuzhou 221200, China
敌草快(diquat, DQ)是一种非选择性除草剂,于1958年投入市场[1],与百草枯(paraquat, PQ)同属于联吡啶类。因PQ中毒的高死亡率,我国自2020年9月26日起禁止任何单位和个人在中国境内销售、使用任何包含PQ成分的产品[2]。此后,DQ作为其替代品跃升为第一位除草剂。因此,有意或无意导致急性敌草快中毒(acute diquat poisoning, ADQP)的事件逐渐增多。
DQ被吸收入血后可快速分布全身各个器官与组织。进入血液循环的DQ及其代谢物在48 h内主要通过尿液排出,少部分可通过胆汁排泄[1]。与PQ不同,其靶器官主要为肝、肾,对肺的损伤相对较小。DQ中毒患者多数死于多器官功能衰竭。DQ的毒性虽比PQ小,但其尚无特效解毒剂,病死率仍高于大多数农药中毒。
目前国内外DQ中毒的病例报道较前明显增多,以故意口服液体制剂为主。但相关的临床研究非常少,目前仍缺乏精准的预后判断依据。本研究旨在通过分析ADQP患者的临床资料,寻找有效的、容易获得的指标来评估ADQP患者的预后。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性选取2015年8月至2022年7月在徐州医科大学附属医院、徐州市职业病防治医院收治的急性敌草快中毒患者,收集其临床资料。纳入标准:(1)年龄≥14岁;(2)有明确的口服敌草快病史;(3)中毒至初次就诊时间<24 h。排除标准:(1)既往有严重心、肝、肾、肺、血液、自身免疫性疾病病史以致影响此次预后者;(2)入院前合并感染性疾病;(3)合并或可疑有其他毒物或药物中毒;(4)临床资料不完整或失访者。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审查批准,批准文号:XYFY2022-KL303-01。
1.2 治疗方法患者入院后均立即监测生命体征、完善常规血液检查,包括血常规、肝肾功能、心肌酶、凝血功能等。对经口中毒患者均给予洗胃、利尿、抗炎、补液、保护重要脏器等个性化对症支持治疗,并尽早行血液灌流,清除已吸收入血的毒物。
1.3 资料收集详细记录患者病史、生命体征,收集患者的年龄、性别、住院天数、中毒剂量、中毒至就诊时间,以及入院后首次实验室检查结果,包括白细胞计数(white blood cell, WBC)、血小板计数(platelet, PLT)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive proteins, hs-CRP)、血白蛋白(albumin, Alb)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBiL)、血肌酐(serum creatinine, sCr)、尿素(urea, Ur)、血钾(serum potassium, K+)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、D-二聚体(D-dimer,D-Di)等。并计算中性粒/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)、单核/淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio, MLR)、全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index, SII)的值。其中NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数,MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数,SII=中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数。对于不能提供DQ具体摄入量的患者,则评估“一口”的量为:女性20 mL,男性30 mL。
对存活出院的患者进行随访,根据中毒后30 d生存情况分为存活组和死亡组。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料经正态性检验,符合正态分布的数据均采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布资料采用中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示,两独立样本Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类计数资料采用例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析影响患者死亡的危险因素。诊断价值应用受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)及曲线下面积(area under carve, AUC)评价。应用GraphPad Prism 9.0进行图表制作。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者临床资料比较研究期间共收集DQ中毒患者87例。根据纳排标准,排除中毒至入院时间超过24 h的患者2例,合并其他毒物或药物中毒者2例,排除资料不全者4例,最终共纳入79例患者,其中存活组40例、死亡组39例,病死率为49.37%。
两组患者的性别、入院时间差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组的年龄、中毒剂量高于存活组(均P<0.05)。见表 1。
指标 | 存活组(n=40) | 死亡组(n=39) | t/Z/χ2值 | P值 |
男性a | 22(55.0) | 22(56.4) | 0.016 | 0.900 |
年龄(岁)b | 29.40±11.78 | 45.69±19.05 | -4.558 | <0.001 |
住院天数(d)c | 10.50(6.00, 16.00) | 7.00(4.00, 15.75) | -1.689 | 0.122 |
中毒剂量(mL)a | 40.628 | <0.001 | ||
≤10 | 11(27.5) | 0(0.0) | ||
11~30 | 15(37.5) | 1(2.6) | ||
31~60 | 7(17.5) | 6(15.4) | ||
61~100 | 4(10.0) | 9(23.1) | ||
>100 | 3(7.5) | 23(58.9) | ||
入院时间(h)c | 0.50(0.50, 2.00) | 1.00(0.50, 2.00) | -0.406 | 0.685 |
注:a为(例,%),b为x±s,c为M(Q1,Q3) |
存活组和死亡组相比,Hb、PLT、hs-CRP、TBiL、CK、K+、Alb、PT、D-Di差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组患者白细胞计数、AST、ALT、sCr、Ur、NLR、MLR、SII高于存活组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表 2。
项目 | 存活组(n=40) | 死亡组(n=39) | t/Z值 | P值 |
WBC(×109/L)a | 10.25(7.95, 13.68) | 16.90(11.90, 23.20) | -4.594 | <0.001 |
Hb(g/L)b | 141.48±15.59 | 145.89±18.53 | -1.149 | 0.254 |
PLT(×109/L)a | 239.00(217.00, 276.50) | 266.00(213.00, 318.00) | -1.226 | 0.220 |
hs-CRP(mg/L)a | 2.30(0.50, 5.70) | 3.80(0.50, 16.70) | -1.638 | 0.102 |
ALT(U/L)a | 23.00(14.10, 40.10) | 40.00(25.00, 56.00) | -3.002 | 0.003 |
AST(U/L)a | 25.50(20.30, 34.00) | 44.00(29.00, 110.00) | -4.469 | <0.001 |
TBiL(μmol/L)a | 11.80(8.20, 16.10) | 11.60(8.60, 18.20) | -0.588 | 0.556 |
sCr(μmol/L)a | 61.50(49.00, 74.80) | 106.00(84.00, 150.00) | -6.336 | <0.001 |
Ur(U/L)a | 4.40(2.90, 5.10) | 4.80(4.20, 6.40) | -2.776 | 0.006 |
CK(U/L)a | 100.00(72.00, 160.00) | 107.00(80.00, 296.00) | -1.422 | 0.155 |
K+(mmol/L)b | 3.69±0.47 | 3.60±0.84 | 0.579 | 0.565 |
Alb(g/L)b | 44.84±5.22 | 46.43±6.10 | -1.245 | 0.217 |
PT(s)a | 11.30(10.60, 12.10) | 11.20(10.50, 12.20) | -0.260 | 0.795 |
D-Di(μg/mL)a | 0.48(0.28, 1.23) | 0.70(0.38, 1.60) | -1.309 | 0.190 |
NLRa | 6.13(4.04, 11.02) | 14.53(11.50, 23.39) | -5.021 | <0.001 |
MLRa | 0.30(0.20, 0.44) | 0.71(0.50, 1.20) | -5.188 | <0.001 |
SIIa | 1 497.73(1 061.77, 2 820.60) | 3 605.10(2 557.50, 5 476.33) | -5.609 | <0.001 |
注:WBC为白细胞计数,Hb为血红蛋白,PLT为血小板计数,hs-CRP为超敏C反应蛋白,ALT为丙氨酸转氨酶,AST为天冬氨酸转氨酶,TBiL为总胆红素,sCr为血肌酐,Ur为尿素,CK为肌酸激酶,K+为血钾,Alb为血白蛋白,PT为凝血酶原时间,D-Di为D-二聚体,NLR为中性粒/淋巴细胞比值,MLR为单核/淋巴细胞比值,SII为全身免疫炎症指数;a为M(Q1,Q3),b为x±s |
将患者是否死亡作为因变量,根据Logistic回归模型原理,将单因素分析中差异有统计学意义的中毒剂量、WBC、sCr、AST、NLR、MLR、SII作为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果显示,中毒剂量、sCr、SII是导致DQ中毒患者死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表 3。
因素 | B | SE | Waldχ2 | P值 | OR(95%CI) |
中毒剂量(mL) | 0.018 | 0.008 | 4.537 | 0.033 | 1.018(1.001~1.035) |
WBC(×109/L) | -0.123 | 0.107 | 1.322 | 0.250 | 0.885(0.718~0.109) |
sCr(μmol/L) | 0.048 | 0.022 | 4.798 | 0.028 | 1.049(1.005~1.095) |
AST(U/L) | 0.046 | 0.030 | 2.301 | 0.129 | 1.047(0.987~1.110) |
NLR | -0.188 | 0.245 | 0.590 | 0.442 | 0.829(0.513~1.339) |
MLR | 1.914 | 1.529 | 1.568 | 0.211 | 6.780(0.339~135.665) |
SII | 0.001 | 0.000 | 4.750 | 0.029 | 1.001(1.000~1.002) |
注:WBC为白细胞计数,sCr为血肌酐,AST为天冬氨酸转氨酶,NLR为中性粒/淋巴细胞比值,MLR为单核/淋巴细胞比值,SII为全身免疫炎症指数 |
绘制ROC曲线并分析,中毒剂量、sCr、SII的AUC分别是0.912、0.914、0.867,三者对DQ中毒患者30 d生存情况均有一定的预测价值。三者联合诊断的AUC为0.968,联合预测效能优于单因素单独预测,敏感度为0.949,特异度为0.900。见表 4、图 1。
因素 | AUC | 95%CI | P值 | 截断值 | 敏感度 | 特异度 |
中毒剂量 | 0.912 | 0.850~0.973 | <0.001 | 45.00 | 0.949 | 0.700 |
sCr | 0.914 | 0.855~0.974 | <0.001 | 76.50 | 0.872 | 0.800 |
SII | 0.867 | 0.791~0.942 | <0.001 | 1791.42 | 0.974 | 0.600 |
三者联合 | 0.968 | 0.936~1.000 | <0.001 | 0.37 | 0.949 | 0.900 |
注:sCr为血肌酐,SII为全身免疫炎症指数 |
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图 1 中毒剂量、sCr、SII及三指标联合预测的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of poisoning dose, sCr, SII and three indexes combined detection |
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随着PQ逐渐退出市场,DQ广泛应用于农业生产,国内外报道的ADQP事件也逐年增加。目前ADQP的相关研究仍处于起步阶段,其中毒机制尚不明确,对其流行病学、病例特征及诊治方法等的研究也鲜有报道。大多数中毒患者是故意口服摄入DQ水制剂所致,也可通过接触、肌肉注射等途径中毒[3]。DQ虽与PQ属同一类除草剂但不完全相同,DQ的毒性相对来说较低,但据现有研究报道,其病死率仍高于其他农药中毒[4]。目前ADQP大多采用洗胃、导泄、利尿、血液灌流及抗炎、抗氧化等综合支持治疗,但疗效有待进一步的研究证实[5]。ADQP起病急,病情发展快,根据以往诊治PQ中毒的经验来判断ADQP患者的预后往往会产生偏差。有研究表明,尿DQ浓度是判断中毒患者预后的可靠指标,但目前大多数医院无法检测尿敌草快浓度,而使其应用无法全面推广。因此,临床上需要更准确、快速且容易获得的指标来尽早判断患者的预后,为后续治疗及合理的医疗资源分配提供参考依据和保障。
本研究回顾性分析了2015年8月至2022年7月在徐州医科大学附属医院和徐州市职业病防治医院就诊的79例ADQP患者的临床资料。结果发现,患者中毒剂量、年龄在两组间存在差异,中毒剂量越大,预后越差。目前ADQP的严重程度按照患者中毒剂量划分为轻度、中至重度和爆发性中毒[6]。然而在实际临床工作中,由于患者及家属表述不清或隐瞒等情况,很难从病史采集中准确获得中毒剂量,从而干扰临床医生的判断。
在本研究确定了中毒剂量、sCr和SII是ADQP患者30 d死亡的独立危险因素。ROC曲线分析这3种指标在预测ADQP患者30 d内全因死亡风险方面具有较高AUC值,并且同时联合这3种指标时,AUC明显增加。因此,推测中毒剂量、sCr和SII水平越高,ADQP患者中毒后30 d内全因死亡风险越大,且同时联合这3种指标时诊断价值会明显增加。
ADQP所致机体损伤是多机制、多因素、多器官共同作用的结果。大量摄入DQ后会在短时间内因多脏器功能衰竭而死亡[7]。本研究对患者入院后的首次实验室检查结果进行分析,结果提示ALT、AST、sCr、Ur等反映脏器功能的指标均有不同程度的升高,且死亡组高于存活组。其中sCr为影响患者预后的独立危险因素,这与王韫文和赵敏[8]、王鸾等[9]的研究结果相似。这是由于肾脏为ADQP的主要靶器官,其代谢物主要经肾排泄。肾脏血流量丰富,DQ吸收入血后必将随着血流经过肾脏。经过肾脏的滤过及重吸收,DQ在肾小球及肾小管中被浓缩。肾小管上皮内含有丰富的物质转运系统,有毒物质能够沉积于肾小管内外[10],加重肾脏的损伤。ADQP死亡患者的尸检结果提示其损伤主要累及肾小管,可见肾小管上皮细胞脱落坏死脱落、炎症细胞浸润,符合急性肾小管坏死表现[11]。ADQP可造成血尿、少尿或无尿,且常规使用利尿剂无明显改善[12]。最近有病例报道称ADQP可导致横纹肌溶解[13],这可进一步引起肾脏损害,但其相关机制尚未可知。专家共识推荐在肾功能下降至急性肾损伤分级1级便开始肾脏替代治疗,直至肾功能好转[6]。因而早期监测sCr水平并尽早纠正肾功能也许能有效降低DQ对机体的损害,提高患者生存率。
现有研究认为,ADQP的机制主要是氧化还原循环过程导致的氧化应激损伤[14]和一系列炎症反应,从而引起细胞的损伤及凋亡[15]。DQ进入机体后可诱导一系列炎症反应,释放大量炎症因子,如IL-6、IL-17、TNF-α等[16],进一步诱导大量白细胞在损伤器官内聚集,尤其是主要参与炎症反应的中性粒细胞。动物实验也发现DQ染毒小鼠的器官切片中均可观察到大量的炎症细胞浸润[17]。有研究表明,ADQP后会抑制淋巴细胞的增殖和活化[18]。对急性PQ中毒死亡危险因素的研究发现NLR、MLR是有效的判断预后的指标,且与病情的严重程度相关[19-20]。近年来除白细胞外,越来越多的证据表明血小板通过募集白细胞、释放炎症因子、激活补体途径等,在免疫和炎症反应中也起到重要作用[21]。SII是一种新型的反映全身性免疫炎症的标志物,将中性粒细胞、淋巴细胞及血小板结合起来,能更稳定、全面地评估机体的炎症水平。近期有研究表明,SII与脑梗死、实体肿瘤、冠心病及重症胰腺炎[22-25]等疾病的预后相关,但目前尚无关于SII应用于DQ中毒的研究。本研究首次分析了NLR、MLR、SII与DQ中毒患者预后的关系,结果提示死亡组NLR、MLR、SII显著高于存活组,且SII为影响DQ中毒患者预后的独立危险因素,这表明SII水平能够反映ADQP患者病情的严重程度且有益于预后的判断。SII联合中毒剂量、sCr诊断的AUC高于三者单独诊断,且明显提高了预测ADQP患者预后的特异度。
本研究的局限性在于:样本量较小,可能造成一定的偏倚,今后需进行多中心、大样本研究以证实结论;选取的观察指标有限,需要进一步纳入更多指标,以剔除其他混杂因素影响;随访时间较短,需进一步延长随访时间,寻找影响DQ中毒长期预后的可靠指标。
几乎所有患者来院后均行血常规、血生化检测,而SII是血常规检查中一些指标的简单组合,具有快捷、方便、稳定和经济的优点。在临床工作中,医生可结合中毒剂量、SII与相应的脏器功能指标评估患者的病情,以指导临床诊疗,尽可能改善ADQP患者的近期预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 谢梓萌:研究设计、数据收集及整理、统计学分析、论文撰写;田质光:数据收集及整理;赵宁军、燕宪亮:研究设计、论文修改
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