重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，表现为波动性肌无力，可累及眼肌、延髓肌、四肢肌和呼吸肌的不同组合，有“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻的特点^[1]。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高，住院死亡率为14.69‰^[2]。MG患者一旦发生呼吸道疾病、肺部感染，容易触发肌无力症状一过性加重，严重时可能出现危及生命的神经肌肉性呼吸衰竭，即肌无力危象^[3]。在新冠流行期间，国外已有少量小型观察性研究来探讨新冠感染对MG患者的影响，但临床结局各有不同。一些研究报道了部分MG患者感染新冠后出现了呼吸衰竭和病情加重的情况^[4-5]，也有一部分研究报道了一些经免疫抑制治疗得到良好控制的MG患者感染新冠后病情较轻^[6-7]。然而，国内对上述问题尚无相关报道。鉴于新冠病毒株的不断变异和种族之间的差异，本研究旨在对我国疫情防控政策调整后，新冠流行期间的63例MG患者的感染情况与结局进行回顾性分析，描述其新冠感染情况，分析不同程度新冠感染的危险因素，以期为新冠流行期间MG患者的管理提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2022年1月至6月在浙江大学医学院附属第二医院确诊的MG患者的临床资料及其在新冠流行期间感染情况及结局。

纳入标准：(1)符合《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》关于MG诊断标准^[1]；(2)符合第十版《新型冠状病毒诊疗方案》中无症状、轻型、中型、重型新冠诊断标准^[8]；(3)年龄≥18岁；(4)近半年病情稳定。排除标准：(1)合并恶性肿瘤、各器官衰竭者；(2)合并其他免疫系统疾病者；(3)病历资料不完整的患者。本研究已通过浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会审批，批件号为（2023）伦申研第（0272）号。

1.2 数据收集

通过电子病历系统，收集患者的一般资料：患者的年龄、性别、婚姻状态、职业、居住地、烟酒史、医保类型、基础疾病史；通过电话随访，收集MG相关资料和新冠感染信息，其中MG相关资料包括疾病病程、分型、危象史、目前治疗方案、既往专科治疗；新冠感染信息包括疫苗接种史、新冠症状、程度、是否住院治疗、住院天数、有无并发症、对肌无力的影响。如在收集过程中有异议，请临床神经免疫专科医生评价。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用频数（%）表示，组间比较采用Fisher精确概率法。非正态分布的计量资料中位数和四分位数间距[M（Q₁，Q₃）]描述，多组间比较采Kruskal-Wallis H秩和检验。新冠感染程度的影响因素采用多元有序Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般资料及新冠感染情况

在纳入的63例MG患者中，男性26例（41.3%），女性37例（58.7%），年龄18~80岁，已完成新冠疫苗接种28例（44.4%），未感染者13例（20.6%），感染者50例（79.4%），其中无症状者2例（3.2%），轻型者38例（60.3%），中型者7例（11.1%），重型者3例（4.8%）。在50例新冠感染者中，有36例（72.0%）出现低到中等程度的发热，有12例（24.0%）出现MG相关症状加重（1例患者自觉眼睑下垂加重，1例患者自觉口齿含糊加重，10例患者出现呼吸困难），其中有8例（16.0%）中型和重型患者进行住院治疗，住院中位时间分别为7.00（3.25，10.75）d，10.00（6.50，16.50）d，有1例并发心包积液，8例住院患者最终均无需机械通气，无死亡病例，预后良好。

2.2 患者一般资料与新冠感染严重程度的单因素分析

对不同年龄、婚姻状态、职业、居住地、烟酒史、有无医保、有无胸腺瘤病史、有无糖尿病史、有无高血压史的MG患者的新冠感染严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对不同性别、是否接种新冠疫苗和有无肺部疾病史的MG患者的新冠感染严重程度比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。

2.3 患者MG相关资料与新冠感染严重程度的单因素分析

对目前是否正行抗胆碱酯酶治疗、泼尼松治疗、有无机械通气史的MG患者的新冠感染严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对不同病程、分型、有无危象史、目前正行免疫抑制剂治疗的MG患者的新冠感染严重程度比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

2.4 MG患者新冠感染严重程度的多因素分析

以新冠感染程度为因变量，将单因素分析中有统计学意义的项目作为自变量进行多元有序Logistic回归分析。自变量赋值方式为(1)性别：男=1，女=2；(2)疫苗接种史：是=1，否0；(3)肺部疾病史：是=1，否=0；(4)分型：眼肌型=1，全身型=2；(5)危象史：是=1，否=0；(6)免疫抑制剂治疗：是=1，否=0，病程以原值录入。Logistic回归分析结果显示，新冠疫苗接种史、免疫抑制剂治疗是新冠感染严重程度的保护因素，有危象史是新冠感染严重程度的独立危险因素。见表 3。

3 讨论

新冠感染可加重MG患者的相关症状，但总体预后良好。本研究结果显示：新冠感染后，有12例（24.0%）患者出现MG相关症状恶化。其中1例患者出现眼睑下垂加重，1例患者出现口齿含糊加重，10例患者出现呼吸困难，共有8例患者住院治疗，住院率为16%，最终均治愈出院，无死亡病例；与既往研究结果略有不同^[9]。新冠流行前期，Muppidi等^[4]利用MG患者临床结局线上登记系统，分析了91例MG合并新冠感染的患者，发现其中有36例出现MG恶化或需要抢救治疗的情况，病死率为24%。Camelo-Filho等^[10]等研究表明，MG合并新冠感染的患者，有80%出现MG恶化，有86.7%需要在重症监护室住院治疗，73.3%需要气管插管，26.7%需要经鼻高流量吸氧，病死率26.7%。Karimi等^[11]的回顾性观察性研究则表明，MG患者感染新冠后导致肌无力恶化的比例为19.5%，住院率42.2%，病死率为4.9%。上述研究报告的不一致可能与新型冠状病毒不断发生变异（从原始株、阿尔法株到德尔塔株，再到目前流行的奥密克戎株），病毒毒株的致病力降低有关^[12]。目前，奥密克戎变异株虽然致病力下降，但传播性很强，本研究中MG患者新冠感染率高达79.4%，可见随着感染基数的增加，群众仍需做好自我防护，由于奥密克戎变异株能逃避体液免疫，在之前感染过其他毒株的人群中，也更可能导致再感染。研究发现既往感染对预防阿尔法株、德尔塔变异株所致再感染的效力为85%~90%，而预防奥密克戎变异株所致再感染的效力只有56%^[13]。虽然本研究报道的MG合并新冠感染的患者，未出现危重症，但仍有部分患者出现肌无力相关症状的恶化，因此在新冠流行期间，MG患者仍应做好自我防护，少聚集，尽量避免再次感染。

目前，接种新冠疫苗仍被认为是防止新冠病毒传播的有效措施。本研究结果显示，接种新冠疫苗可降低MG患者发生新冠重症感染的风险（OR=0.23，95%CI: 0.05~0.94），与既往研究一致^[14-15]。然而在本研究中MG患者的新冠疫苗接种率偏低，仅为44.4%，比例远低于国外数据^[16]。关于MG患者接种新冠疫苗安全性的问题，目前国内外已开展了大量的研究。Fanella等^[17]曾报告了3例在接受SARSCoV-2 mRNA疫苗接种后出现新发MG的患者，疫苗接种和MG发病之间的间隔从第一剂后3 d到第二剂后10 d不等，该团队指出SARS-CoV-2可能在易感人群中触发了免疫介导过程，或极有可能加剧了亚临床存在的MG形式。但一项单中心的病例研究表明^[18]，有90.9%的MG患者在接种COVID-19灭活疫苗后4周内未出现MG症状恶化，9.1%的MG患者症状轻微恶化，但在几天内迅速缓解。该项研究指出，COVID-19灭活疫苗可能对患有MGFA Ⅰ至Ⅱ级（美国MG基金会分级）的MG患者是安全的，与中国的一项研究结果一致^[19]。最新的一篇关于COVID-19疫苗在MG患者中的安全性的范围综述报告了4.62% MG患者出现症状加重和0.69%出现MG新发作^[20]。由此可见，接种新冠疫苗可能在一小部分人群中导致MG新发或恶化，疫苗接种后的恶化更常见病情不稳定的患者，比如距离上次病情恶化≤6个月的MG患者^[19]。因此，对MG患者，需请专业的神经专科医生精准评估病情，做到应接尽接，降低在新冠流行期间出现重症的可能。

免疫治疗是MG治疗的重要方法，非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用^[1]。国外一项对MG患者COVID-19感染严重病程预测因素的研究表明，93例MG患者中有47%使用了免疫抑制治疗，只有15%的MG患者在COVID-19感染期间出现了病情恶化，并发现使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素等，对MG患者的COVID-19病程没有显著影响，也不会增加COVID-19并发症的可能性^[21]。Camelo-Filho等^[10]的研究也发现先前使用免疫抑制治疗对COVID-19感染没有导致不利的结果。一些较小的队列研究也显示，接受小剂量强的松联合免疫抑制治疗的MG患者感染COVID-19后预后良好^{[5, 22]}。本研究结果显示：免疫抑制治疗（除激素外）是防止MG患者发生重症新冠感染的保护因素（OR=0.26，95%CI: 0.07~1.06），与上述国外研究结果基本一致。原因可能在于长期免疫治疗的患者的肌无力症状往往保持较为稳定的状态^[21]，免疫抑制药物可以通过减少导致细胞因子风暴和临床损伤的免疫反应来发挥保护作用^[23]。同时，免疫抑制治疗的患者对自身的保护会更有效，能更自觉地保持有效的社交距离，佩戴口罩、勤洗手等^[24]。然而，Salik等^[25]的研究则表明，接受免疫抑制治疗且有潜在呼吸功能损害的重症肌无MG患者可能更容易感染COVID-19或出现严重病毒表现。可见MG患者新冠流行期间免疫抑制剂的使用尚存在争议。因此，MG患者在新冠流行期间，不宜自行终止或改变目前的免疫治疗方案，应由专科医生综合评估患者病情和合并症等，同时，在平时生活中，应保持有效社交距离，佩戴口罩，必要时可使用线上问诊，互联网医院等进行疾病的问诊，减少感染的风险。

本研究还发现，既往有肌无力危象史的MG患者发生新冠重症感染的风险远远高于无危象史的MG患者（OR=20.1，95%CI: 3.64~109.95），与Aktoz等^[26]的研究结果一致。新冠感染之初，由于发热等症状，不仅使呼吸频率加快，而且进一步增加呼吸肌做功，可在一定程度上加重肌无力^[27]，此时，患者往往出现恐惧焦虑的情绪^[28]，导致睡眠欠佳。失眠所致的疲劳又诱发免疫失调，使机体不能很好的对抗新冠病毒，导致疾病加重。由于回顾性调查时，未对研究对象感染新冠时的心理反应做调查，因此未收集到相关数据，需进一步完善。

本研究还发现MG患者的病程、性别、分型对MG患者感染新冠的严重程度无明显影响，与国外研究结果相似^[9]。Businaro等^[7]的研究表明，MGFA分级高或MG严重的患者更易感染新冠肺炎新冠，但MGFA分级高和新冠感染的严重程度无关，这可能提示具有主动自身免疫反应的患者对新冠的易感性高，需加强对这类患者的监测和管理。Rodrigues等^[29]的病例系列报道了8例因感染新冠致使MG加重的患者中有7例为女性患者，MGFA分级ⅡB-ⅢB的患者中有3/4肺部CT提示>50%肺部受累。这似乎表明女性患者和MGFA分级高的患者更容易导致严重的新冠感染，但上述研究样本量小，而且样本的选择都是MG加重的患者，可能对结果产生影响。另外，法国的一项队列研究表明^[30]，MGFA分级高的患者发生重症COVID-19的风险较高，与本研究结果不一致，考虑可能跟当时毒株的致病力有关。因此，未来需要大样本、前瞻性的研究来更好的探讨MG患者病程、性别、分型对新冠感染严重程度的影响。另外，此次研究还发现，肺部疾病对MG患者感染新冠的严重程度无明显影响，而国外一项研究表明^[21]，MG患者在新冠感染前较高的用力呼气肺活量与较低的新冠感染病程有关，同时用力呼气肺活量也是MG患者新冠预后的指标之一。在未来的研究中，需对肺部功能进行量化测量，更好的探讨肺部疾病对MG患者新冠感染后的影响。

本研究属于单中心、回顾性研究，存在一定的局限与不足。第一，研究的回顾性设计会使研究产生偏倚。比如，对新冠感染这一结局事件的判断，大部分是依靠抗原检测来判断，有可能造成结果选择的偏倚；第二，本研究样本量有限，可能会影响部分统计结果；第三：未设置对照组，不能分析对比MG患者和非MG患者新冠感染后的临床结局，未来需进一步的前瞻性研究来探讨这一问题。

综上所述，新冠感染能加重部分MG患者的肌无力症状，接种新冠疫苗，免疫治疗是新冠感染的保护因素，既往有危象史是新冠重症感染的危险因素。在新冠流行期间，医护人员应积极做好MG患者的管理，建议病情稳定的MG患者早期进行疫苗接种，同时在疫情流行高峰期，可通过远程医疗给予MG患者提供心理支持，做好免疫抑制药物的用药宣教，以减少不合理用药给患者带来的不良结局。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  姚梅琪：研究设计和指导；陈金花：数据收集，文章撰写；马雅英：数据整理，统计分析；俞小蔚、吴肖飞：数据采集，汇总