2024, Vol. 33
急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是临床常见的急危重症，由多种因素诱发[1]，严重时易进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），病死率较高。近年来相关诊治技术不断发展和更新，但其病死率仍高达30%~40%[2]。
Ⅱ型肺泡上皮细胞（alveolar type Ⅱ, ATⅡ）和AT Ⅰ共同构成肺泡上皮的屏障，共同维持肺脏稳态[3]。ALI/ARDS疾病早期，肺泡上皮细胞损伤，肺换气功能受到影响[4]，ATⅡ负责向AT Ⅰ增殖分化的同时可激活肺泡固有巨噬细胞，招募循环免疫细胞至肺泡腔，消灭病原体的同时也可进一步加重肺损伤[5]。因此，肺泡上皮的修复是ALI/ARDS预后转归的关键[6]。目前ARDS的治疗仍困难重重并缺乏个体化治疗策略。虽然有临床研究发现，在ARDS患者血液或肺泡灌洗液中存在肺泡上皮细胞和血管内皮细胞的相关分子标志物，可以预测ARDS患者肺损伤程度[7]，但截至目前，没有相关生物标志物被证实可用于ARDS的诊断或预后判定。基于ATⅡ在ALI/ARDS疾病进展及预后中的关键性作用，研究其分子标志物对梳理ALI/ARDS疾病的机制及治疗的认识有着重要意义。
现代生物技术迅速发展，为研究疾病的分子机制及治疗提供了新的手段。目前，芯片技术联合生物信息学已广泛应用于肿瘤靶标的筛选。但针对ALI/ARDS方面的生物信息学研究相对较少，本研究聚焦ALI/ARDS疾病的机制，应用生物学方法，探索不同致病因素所致ALI模型中ATⅡ相关的关键基因及分子标志物，寻求其共性表达规律，为ALI/ARDS治疗提供新策略。
1 资料与方法 1.1 数据来源从美国国立生物技术信息中心公共数据平台GEO（Gene ExpressionOmnibus）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo）中搜索获取ALI小鼠模型，选取不同因素致ALI/ARDS时测定的ATⅡ单细胞RNA-seq数据集。以“ATⅡ”、“acute lung injury”和“ATⅡ and acute lung injury”为关键词检索数据集。纳入标准为(1)模型：ALI小鼠模型；(2)数据类型：高通量测序和单细胞测序；(3)细胞类型：ATⅡ细胞；(4)样本量：每个数据集至少包括对照组和实验组的三个样本。
1.2 确定差异表达基因本研究中应用R语言处理数据集，筛选各数据集中对照组与实验组之间的差异基因，取重叠基因作为最终差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs），将其整理进行后续相关分析。设校正P值<0.05，样本表达量差异倍数（|log2FoldChange|）>1为DEGs筛选标准[8]。
1.3 DEGs的富集分析使用R package clusterProfiler对DEGs进行GO（Gene Ontology）富集分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路分析。R软件包“ggplot2”用于绘制结果图。
1.4 蛋白互作网络分析、确定核心基因利用STRING在线分析网站（http://www.string-db.org）预测上述DEGs所编码蛋白质之间的互作关系，设置可信度为0.4作为显著标准，构建蛋白互作网络图（PPI）[9]。将结果导入Cytoscape软件进行可视化：Cytohubba插件用来计算每个节点的度，MCODE插件用来筛选PPI中得分最高的功能模块，分别设定为核心子网络，取其交集作为核心基因[10]。
1.5 确定候选药物DGIdb（https://www.dgidb.org）在线数据库是一个将药物-基因相互作用和基因潜在可用药物整合的数据库，于2013年首次发布[11]。目前DGIdb共有10 606个可用基因和54 591个药物-基因相互作用，涉及41 102个基因和14 449种药物[12]。本研究使用DGIdb数据库对确定的核心基因进行潜在药物预测。
2 结果 2.1 数据集获取根据2012年ALI/ARDS柏林定义，ALI/ARDS发病时间必须在已知临床症状或新的或恶化的呼吸道症状出现后1周内，大多数患者在认识到潜在风险因素后72 h内被确诊[13]，因此将数据集中小鼠模型时间选定在72 h内。最终本研究从GEO数据库中确定符合标准的基因芯片数据集3个，选取GSE109913中3个脂多糖致肺损伤及相应对照标本，GSE179418中3个大肠杆菌致肺损伤及对应对照标本，GSE119123中5个流感病毒致肺损伤及相应对照标本，其中前两者为24 h模型，后者为72 h模型（表 1）。
| 数据集 | 模型 | 造模方法 | 处理时间 | 样本 | |
| 实验组 | 对照组 | ||||
| GSE109913 | 脂多糖 | 气管内滴注 | 24 h | 3 | 3 |
| GSE179418 | 大肠杆菌 | 气管内滴注 | 24 h | 3 | 3 |
| GSE119123 | 流感病毒 | 气管内滴注 | 72 h | 5 | 5 |
应用R语言包对上述筛选所得数据集的单细胞RNA-Seq集合进行分析，利用韦恩图交集得到82个基因，其中70个表达上调，8个表达下调（图 1），4个基因在不同数据集中上下调表达不同，选取共表达的78个基因作为DEGs。
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| A为三个数据集共同表达差异基因；B为三个数据集共同上调差异基因；C为三个数据集共同下调差异基因 图 1 三个数据集中差异基因的表达量 |
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对上述DEGs进行GO分析及KEGG分析，GO分析针对基因进行生物过程、细胞组成及分子功能三方面的分析，发现这些差异基因的产物主要作为宿主细胞成分、蛋白酶体核心复合体、内肽酶复合物等，参与粒细胞迁移、对细菌源性分子的反应及细胞因子介导的信号通路等生物学过程，具有细胞因子活性、趋化因子活性及受体-配体活性等，可参与相关受体结合、CXCR趋化因子受体结合及G蛋白偶联受体结合等分子功能（图 2）。KEGG分析发现其主要参与了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）信号通路、白介素（interleukin, IL）-17信号通路、NF-κB信号通路、趋化因子信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路等（图 3）。
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| response to interferon-beta：对干扰素β的反应，cellular response to lipopolysaccharide：细胞对脂多糖的反应，cellular response to molecule of bacterial origin：细胞对细菌源性分子的反应，Cytokine-mediated signaling pathway response to molecule of bacterial origin：细胞因子介导的信号通路对细菌来源分子的反应，cellular response to blotic stimulus：细胞对生物刺激的反应，response to virus cellular：对病毒细胞的反应，host cellular component：宿主细胞部分，anchored component of membrane：膜的锚固成分，proteasome core comple：蛋白酶体核心复合体，endopeptidase complex：内肽酶复合物，cytokine activity：细胞因子活性，chemokine activity：趋化因子活性，chemokine receptor binding：趋化因子受体结合，cytokine receptor binding：细胞因子受体结合，receptor ligand activity：受体配体活性，CXCR chemokine receptor binding：CXCR趋化因子受体结合，G protein coupled receptor binding：G蛋白偶联受体结合；A图横坐标为富集基因数目；B图横坐标GeneRatio表示富集基因相对总基因数占比 图 2 差异表达基因的GO分析 |
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| TNF signaling pathway：TNF信号通路，IL-17 signaling pathway：lL-17信号通路，Chemokine signaling pathway：趋化因子信号通路，NF-K B signaling pathway：NF-KB信号通路，Cytokine-Cytokine receptor interaction sig naling pathway：细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路；A图横坐标为富集基因数目；B图横坐标GeneRatio表示富集基因相对总基因数占比 图 3 差异表达基因的KEGG分析 |
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通过STRING在线分析网站和Cytoscape软件，度排名前10的基因和MCODE评分最高的子网络及交集结果见图 4，筛选出干扰素诱导的四肽重复序列蛋白（IFN-induced protein with tetratricopeptide repeats, IFIT）1、IFIT3、干扰素调节因子7（Interferon regulatory factor 7，IRF7）、靶向β型蛋白酶体亚基（proteasome subunit beta type-，PSMB）8、PSMB9、骨髓基质细胞抗原2（bone marrow stromal cell antigen 2，BST2）、2’-5’寡聚腺苷酸合成酶样蛋白2（2’, 5’-oligoadenylate synthetase like protein 2, OASL2）、Z-DNA结合蛋白1（Z-conformation nucleic acid binding protein 1, ZBP1）共8个核心基因（表 2~4）。
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| A为度排名Top10基因；B为MCODE评分Top20基因；C为A和B交集基因 图 4 蛋白网络分析图（PPI） |
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| ID号 | Log2FC | P值 | FDR |
| IFIT1 | 3.317 | <0.001 | <0.001 |
| IFIT3 | 3.331 | <0.001 | <0.001 |
| IRF7 | 3.576 | <0.001 | <0.001 |
| PSMB8 | 2.535 | <0.001 | <0.001 |
| PSMB9 | 1.936 | 0.003 | 0.003 |
| BST2 | 2.315 | <0.001 | <0.001 |
| OASL2 | 2.409 | 0.002 | 0.009 |
| ZBP1 | 4.438 | <0.001 | <0.001 |
| ID号 | Log2FC | P值 | FDR |
| IFIT1 | 1.120 | 0.066 | 0.381 |
| IFIT3 | 3.331 | 0.067 | 0.200 |
| IRF7 | 1.081 | 0.067 | 0.200 |
| PSMB8 | 1.340 | 0.028 | 0.244 |
| PSMB9 | 1.130 | 0.056 | 0.186 |
| BST2 | 1.635 | 0.031 | 0.258 |
| OASL2 | 1.480 | 0.022 | 0.177 |
| ZBP1 | 1.469 | 0.024 | 0.487 |
| ID号 | Log2FC | P值 | FDR |
| IFIT1 | 7.032 | <0.001 | <0.001 |
| IFIT3 | 6.416 | <0.001 | <0.001 |
| IRF7 | 7.348 | <0.001 | <0.001 |
| PSMB8 | 4.314 | <0.001 | <0.001 |
| PSMB9 | 3.823 | <0.001 | <0.001 |
| BST2 | 6.120 | <0.001 | <0.001 |
| OASL2 | 5.447 | <0.001 | <0.001 |
| ZBP1 | 7.150 | <0.001 | <0.001 |
| 注：log2FC（fold change，对照组与实验组间表达量的比值）；FDR（错误发生率，即假阳性） | |||
DGIdb数据库中主要查到针对基因PSMB8、PSMB9的相关药物，余基因数据库未能提供结果（表 5）。
| 药物名称 | 基因名称 |
| 硼替佐米 | PSMB8、PSMB9 |
| 卡非佐米 | PSMB8、PSMB9 |
| 柠檬酸伊沙佐米 | PSMB8、PSMB9 |
| 马里佐米 | PSMB8、PSMB9 |
| 奥普罗佐米 | PSMB8、PSMB9 |
近年针对ALI/ARDS疾病流行病学、发病机制和病理生理学等方面的研究取得了较大的进展，优化机械通气方式和液体管理方面的研究也为临床治疗带来了显著效益，但具体有效的治疗药物尚未明确[14]。随着现代生物技术的快速发展，生物信息学越来越备受关注，较多学者尝试从分子及细胞层面探索ALI/ARDS的治疗药物[15]。大量研究表明ALI/ARDS发生时多种致病因素诱导发生基因层面的改变[16]。既往研究通过生物信息学研究，筛选出多种ALI/ARDS相关的基因，大多与炎症机制相关[17-18]。也有研究发现，机体免疫与ALI/ARDS的预后相关，但具体的免疫机制及相关基因暂不明确[19-20]。本研究应用生物信息学方法，选取3个不同因素所致ALI小鼠ATⅡ单细胞RNA-seq数据集，应用R语言数据处理方法，在3个数据集中筛选出78个共表达DEGs。分析发现这些DEGs的产物主要作为受体复合体、质膜信号受体复合物等，具有细胞因子活性、趋化因子活性、受体-配体等活性，可参与白细胞迁移、白细胞-细胞粘附、单核及淋巴细胞增殖等生物学过程。相关通路主要集中在细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路、趋化因子信号通路及NF-κB信号通路等，最后通过蛋白网络分析，筛选得到3个不同致病因素所致ALI/ARDS模型中，ATⅡ相关的8个核心基因IRF7、IFIT1、IFIT3、PSMB8、PSMB9、BST2、OASL2及ZBP1。
查阅文献发现，IRF7、IFIT1、IFIT3、BST2及OASL2均与机体免疫反应有关，在肺损伤过程中，这些基因均由干扰素诱导表达，共同参与肺上皮细胞IRF3-IFNAR-STAT1-IFIT1信号通路，调控炎症细胞激活，诱导感染细胞死亡[21]。IRF7可在病毒感染、TNF-α和IL-1β等刺激下表达升高，活化的IRF7可诱导浆细胞树突状细胞和单核细胞产生炎症因子IL-6，参与ALI/ARDS的发生和发展[22]。在ALI小鼠模型中，支气管肺泡灌洗液和ATⅡ蛋白组学方面的研究也证实了IRF7在ALI中的重要作用[21]。另有研究发现IRF7过度激活促进A型流感病毒（influenza A virus，IAV）引起的ALI/ARDS的发展，适当降低局部感染部位的IRF7活性可能是治疗IAV诱导的ALI/ARDS的一种新方法[23]。研究表明IFIT3在病毒感染所致的肺损伤中具有保护作用[24-25]，另外IFIT1和IFIT3可作为肺巨噬细胞M1极化的相关标志蛋白，是潜在的炎症性疾病的有用标志物[26]。BST2能够激活NF-κB信号通路，促进下游TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的产生，参与炎症性疾病的发生发展[27]。OASL2属于2’-5’寡聚腺苷酸合成酶（2’-5’oligoadenylate synthetase, OAS）家族，编码一种重要的抗病毒蛋白，促进病毒或感染细胞的裂解[28]，目前OASL2在ALI/ARDS中的表达和作用尚未见报道。本研究结果发现其在3种不同致病因素所致ALI模型中均表达升高，提示OASL2可能是潜在的一个治疗靶点，可以在ALI/ARDS中进行深入研究。
PSMB8和PSMB9主要表达于单核细胞和T淋巴细胞，编码蛋白酶体的β亚单位，负责泛素化后蛋白酶体的降解，促进癌细胞异常增殖和抗凋亡[29]。在肿瘤性疾病中，两者表达显著下调[30]。而在炎症性疾病中，PSMB8是NF-κB通路中的关键性因子，可识别和降解通路阻遏蛋白，促进炎性介质释放[31]。选择性PSMB8抑制剂可阻断上述过程，减轻机体炎症反应[32]。IAV致肺损伤的不同肺上皮细胞模型研究中发现，PSMB8基因均出现表达上调，抑制PSMB8可减少流感病毒复制，减轻肺上皮细胞损伤[33]。同样在对COVID-19感染患者肺组织及单细胞转录组结果进行分析时也发现，PSMB8、PSMB9均表达增高，且与肺巨噬细胞极化相关[34]。结合本结果与既往研究结果，推测PSMB8、PSMB9在各种致病因素（细菌、病毒）所致ALI/ARDS中均发挥了重要作用，针对两者的靶向治疗有望成为新的方向。
ZBP1主要表达于CD8+T淋巴细胞，在免疫防御中发挥重要作用[35]。研究报道ZBP1通过RIPK3-caspase-8轴调节NLRP3炎症小体的激活，促进IL-1β和IL-18的分泌，通过介导细胞焦亡促进感染部位坏死细胞的凋亡[36]。同时，ZBP1也被证明能促进NF-κB活化和促炎细胞因子的产生，在IAV诱导的肺损伤小鼠模型中促进中性粒细胞胞外陷阱形成，具有双重免疫调节作用[37]。本研究发现ZBP1在三种ALI模型中的ATⅡ细胞中均高表达，提示ZBP1参与ALI/ARDS的发生发展，但具体的作用和机制有待于深入研究。
分析最终的核心基因，本研究发现这些基因在调节机体免疫方面发挥着重要作用，这从免疫调控方面为ALI/ARDS的治疗提供了新的思路。最终，通过药物在线数据库，得到主要针对于基因PSMB8和PSMB9的药物，均属于蛋白酶体抑制剂，临床多用于肿瘤及免疫相关疾病的治疗[38]。Zhu等[39]通过小鼠实验研究证明，硼替佐米治疗急性胰腺炎合并肺损伤患者，能改善患者肺功能，降低并发症的发生，提高总体治疗效果。其余药物的实验研究主要用于肿瘤疾病如血液系统恶性肿瘤[40]、胶质型母细胞瘤[41]等，暂无用于肺损伤的相关报道，后续有待在肺损伤领域进一步研究。
综上所述，本研究应用生物信息学方法筛选并分析不同因素所致ALI/ARDS时，ATⅡ的差异表达基因的共性特点，筛选出来的共表达核心基因为进一步探寻ALI/ARDS发病机制、预后评估、新的药物靶点提供了一定的研究基础，预测的相关药物有待进一步在体内/外实验及临床研究中进行深入研究。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 杨晓婷：数据收集及整理、论文撰写；周雨晴：数据分析；刘伟：研究设计、经费支持、统计分析、论文修改
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