2024, Vol. 33
2. 山西医科大学第二医院急诊科，太原 030000
脓毒症是由于宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[1]，临床发现，脓毒症患者病情越重其血液学参数异常现象越明显，淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、血小板减少最常见[2-3]。此外，这些参数的比值，近几年来也被用作炎性指标，并建议作为生物标志物来辅助炎性疾病的诊断及预后的预测。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)在先前的研究中已被证明是脓毒症可靠的预后指标[4-5]。血小板与淋巴细胞比率（PLR）也是潜在的脓毒症预后指标[6]。单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）对脓毒症诊断、预测的可靠性，在先前的研究[7]中还有争议。其他包括3个及以上血液参数比值，如全身免疫炎症指数(SII)是2014年由Hu等[8]首次描述其在肝癌中的预测价值，被认为反映了宿主免疫和炎症条件的平衡。全身炎症反应指数（SIRI）和全身炎症综合指数（AISI）也是两个新型免疫炎症指数，很少有研究对其在脓毒症中的效用进行评估。本研究收集了脓毒症患者入院当天的SII、SIRI、AISI、NLR、PLR和MLR水平。试图比较它们在独立预测脓毒症病死率中的能力，并将其与SOFA评分等其他参数的性能进行了比较。
1 资料与方法 1.1 研究对象这项研究纳入了山西医科大学第二医院急诊科2019年1月至2022年10月收治的278例脓毒症患者，根据住院期间的生存情况将其分为生存组179例和死亡组99例。纳入标准：①符合第三次国际脓毒症共识定义中的Sepsis-3诊断标准；②年龄＞18岁。排除标准：①近期内接受血液制品治疗；②血液系统恶性肿瘤或接受化疗的患者；③长期服用免疫抑制剂患者；④临床资料及实验室数据不全者。本研究通过山西医科大学第二医院伦理审查委员会批准，审批号：（2023）YX第（142）号，并申请知情同意书。
1.2 资料收集收集患者性别、年龄以及入院时生命体征等临床及实验室资料。并进行qSOFA及SOFA评分，记录入院时白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板计数，并用标准公式计算SII（血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）、SIRI（中性粒细胞×单核细胞）/淋巴细胞、AISI（中性粒细胞×单核细胞×血小板/淋巴细胞）、NLR（中性粒细胞/淋巴细胞）、PLR（血小板/淋巴细胞）、MLR（单核细胞/淋巴细胞）。
1.3 统计学方法使用SPSS Statistics 25.0和RStudio 2023.09.1软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组比较用独立样本t检验；不符合正态分布的用M（QR）表示，两组比较用Mann-Whitney U检验。定性两组间比较采用χ2检验。采用ROC工作曲线下面积（AUC）比较预后的预测价值，并确定最佳截断值，根据最佳截断值进行分组用于后续分析。K-M法用于绘制不同水平的生存曲线。采用Cox多因素分析影响因素。评估模型区分度及校准度，并绘制校准曲线图。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者临床基线资料比较本研究分析了278例患者，其中生存组179例，死亡组99例。年龄（57.8±16.44）岁，其中男性156例，女性122例，两组间基线参数比较见表 1。死亡组的白细胞计数，中性粒细胞计数、SII、SIRI、AISI、NLR、PLR、qSOFA评分、SOFA评分、乳酸水平都显著高于生存组。
| 项目 | 生存组(n=179) | 死亡组（n=99） | χ2/t/Z | P值 |
| 年龄（岁） | 59.54±16.83 | 60.22±15.78 | 0.330 | 0.742 |
| 性别（例，%） | 0.133 | 0.715 | ||
| 男性 | 99（55.3） | 57（57.6) | ||
| 女性 | 80(44.7) | 42(42.4） | ||
| 平均动脉压（mmHg） | 83(27) | 74(29.5) | -2.385 | 0.017 |
| 心率（次/min） | 104.35±24.76 | 108.87±26.49 | -1.866 | 0.127 |
| 氧饱和度（%） | 92(12) | 90(18) | -1.940 | 0.052 |
| 体温（℃） | 37(1.6) | 36.8(1.7) | -1.871 | 0.061 |
| qSOFA评分 | 1.00(2.00) | 2.00(1.00) | -3.568 | <0.001 |
| 乳酸（mmol/L） | 2.70(2.23) | 3.53(4.30) | -2.839 | 0.005 |
| 白细胞计数（109/L） | 9.73(11.36) | 11.99(11.91) | -2.043 | 0.041 |
| 中性粒细胞计数（109/L） | 9.08(11.05) | 10.47(10.50) | -1.988 | 0.047 |
| 淋巴细胞计数（109/L） | 0.72(0.72) | 0.62(0.80) | -1.519 | 0.129 |
| 单核细胞计数（109/L） | 0.42(0.46) | 0.47(0.41) | -0.607 | 0.543 |
| 血小板计数（109/L） | 161.5(134.0) | 193.0(154.0) | -2.051 | 0.040 |
| SII | 1670.23(3175.56) | 2443.23(3995.14) | -3.535 | <0.001 |
| SIRI | 4.55(9.88) | 5.19(17.21) | -2.064 | 0.039 |
| AISI | 679.31（1890.74） | 1028.2622（3175.99） | -2.594 | 0.009 |
| NLR | 11.15(18.58) | 13.85(25.29) | -2.732 | 0.006 |
| PLR | 203.33（232.29） | 274.69（386.28） | -3.063 | 0.002 |
| MLR | 0.52(0.59) | 0.63(1.02) | -1.688 | 0.091 |
| SOFA（分） | 7.00(5.00) | 8.00(6.00) | -4.498 | <0.001 |
| 合并症 | ||||
| 糖尿病 | 112（62.6） | 57（57.6） | 0.667 | 0.414 |
| 高血压 | 120（67.0） | 74（74.7） | 1.796 | 0.180 |
| 心血管疾病 | 88（49.2） | 44（44.4） | 0.569 | 0.451 |
| 呼吸疾病 | 122（68.2） | 74（74.7） | 1.332 | 0.249 |
| 肾脏疾病 | 72（40.2） | 40（40.4） | 0.001 | 0.977 |
| 肝脏疾病 | 68（38.0） | 40（40.4） | 0.157 | 0.692 |
| 注：qSOFA为快速序贯器官功能衰竭评估，SOFA为序贯器官功能衰竭评估 | ||||
| 因素 | AUC | 95%CI | P值 | 最佳截断值 | 敏感度（%） | 特异度（%） |
| SOFA | 0.667 | 0.597~0.736 | 0.000 | 9.50 | 48.3 | 75.8 |
| SII | 0.634 | 0.564~0.703 | 0.000 | 872.13 | 88.8 | 33.5 |
| qSOFA | 0.630 | 0.557~0.691 | 0.001 | 0.50 | 89.9 | 72.6 |
| PLR | 0.617 | 0.542~0.690 | 0.002 | 327.80 | 46.1 | 74.1 |
| NLR | 0.603 | 0.532~0.675 | 0.006 | 6.05 | 86.5 | 31.8 |
| AISI | 0.598 | 0.527~0.669 | 0.000 | 271.62 | 84.3 | 32.9 |
| SIRI | 0.578 | 0.506~0.651 | 0.039 | 19.95 | 24.7 | 89.4 |
绘制ROC曲线用于分析比较SII、SIRI、AISI、NLR、PLR、qSOFA评分、SOFA评分对脓毒症患者死亡的预测价值，结果显示，SOFA评分AUC最高，SII仅次于SOFA评分。见图 1。
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| 图 1 脓毒症患者病死率预测指标的ROC曲线 |
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根据ROC曲线得到的截断值对患者进行分组后，绘制K-M曲线。见图 2。
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| 图 2 脓毒症患者住院期间所调查炎症指数不同水平的K-M生存曲线 |
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|
多因素COX回归模型显示（见表 3），在校正年龄、是否合并糖尿病、SOFA评分、有无机械通气及乳酸水平后，只有SII、PLR与病死率显著相关。
| 因素 | 未校正风险比(HR) | P值 |
| 年龄 | 1.002(0.989~1.014) | 0.781 |
| 糖尿病 | 1.342(0.887~2.032) | 0.164 |
| 有无机械通气 | 3.444(2.257~5.256) | 0.000 |
| 乳酸 | 1.087(1.036~1.141) | 0.001 |
| SOFA | 1.122(1.073~1.175) | 0.000 |
| SII | 2.796(1.486~5.260) | 0.001 |
| SIRI | 1.723(1.064~2.793) | 0.027 |
| AISI | 1.892(1.086~3.295) | 0.024 |
| NLR | 2.249(1.248~4.050) | 0.007 |
| PLR | 1.826(1.205~2.768） | 0.005 |
| MLR | 1.746(1.126~2.708) | 0.013 |
| 因素 | 校正风险比（HR） | P值 |
| SII | 2.758(1.444~5.270) | 0.002 |
| PLR | 1.776(1.155~2.730) | 0.009 |
| 注：HR为风险比，括号内为风险比的95%置信区间 | ||
如表 4所示，将SII纳入SOFA评分及多因素校准模型中提高了病死率预测。导致模型的c-statistics显著增加（P<0.001）。NRI也具有统计学意义。SII的纳入也提高了模型校准度，如H-L检验，校准度曲线图见图 3。
| 参数 | SOFA | SOFA+SII | 模型 | 模型+SII |
| 区分度 | ||||
| c-statistics | 0.667(0.597~0.736) | 0.752(0.694~0.809) | 0.773(0.714~0.832） | 0.811(0.754~0.868) |
| P值 | <0.001 | <0.001 | ||
| NRI(Z) | 3.359 | 2.399 | ||
| P值 | 0.001 | 0.016 | ||
| 校准度 | ||||
| H-L检验(P) | 0.642 | 0.917 | 0.766 | 0.997 |
|
| 图 3 模型校准度曲线图 |
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SII是2014年由Hu等[8]首次描述，以三种血液参数为基础，综合反映了宿主全身性免疫和炎症状态。SII、SIRI和AISI作为三种新型免疫炎症指数，且在肿瘤、心血管疾病中有良好的预测作用[9-13]，近期的研究进一步证实SII和SIRI还可以用于慢性阻塞性肺疾病[14]，急性呼吸窘迫综合征[15]甚至新型冠状病毒肺炎的发生和预后[16]，且预测能力优于NLR、PLR比值等其他常规参数。此外SII还预测了急性胰腺炎的严重程度，强直性脊柱炎的疾病活动性 [17-18]。近几年也有少数研究报道了SII在脓毒症中的预后作用[19-21]。
本研究对278名脓毒症患者进行了回顾性研究，单因素COX回归显示SII、SIRI、AISI、NLR、PLR、MLR与脓毒症病死率显著相关，但在校正了年龄、是否合并糖尿病、SOFA评分、有无机械通气与乳酸水平的多因素模型中，只有SII、PLR仍然与病死率相关。SII在病死率预测价值中也高于其他比值参数，与2022年Mangalesh等[19]的研究结果相似。关于PLR比值与Shen等[6]的研究结果一致，入院时高PLR比值与死亡风险增加有关。笔者还发现在多变量COX回归分析中，NLR与生存率之间存在边缘相关性（P=0.07）, NLR在先前的研究中被用来预测癌症和心血管疾病的发病率和病死率。目前已有多项研究报告了NLR在预测脓毒症患者的严重程度和病死率方面的作用[4-5]。
SII的计算包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数，中性粒细胞和淋巴细胞是机体参加免疫炎症的主要细胞，在脓毒症的发病机制中，中性粒细胞率先迁移到感染部位，而后不断活化进入血液循环[2]。也有研究证实，淋巴细胞减少是脓毒症诱导的免疫抑制的常见标志，淋巴细胞水平越低患者的预后越差[22]。另一方面，越来越多的研究表明，血小板参与脓毒症的病理生理过程，在脓毒症中受损内皮细胞的炎症-凝血反应诱导血小板活化，而这些活化的血小板可加重凝血紊乱和全身炎症反应[23]。因此，SII能综合评估脓毒症患者免疫炎症反应的状态。但值得注意的是，有研究发现在感染早期血小板计数会增加，随后在脓毒症临床级联反应后期出现大幅度下降[24]。在本研究中，只根据患者入院当天的血液参数进行SII值评估。SII的动态变化可能会更好揭示一些非线性关系。
本研究的局限性：首先，这是一项观察性、回顾性、单中心的研究，样本量相对较小；其次，本研究没有评估SII在疾病进展过程中的动态变化。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李燕、崔业惠、王芸飞：研究设计、数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；李燕、尚开健：研究设计、论文修改
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