2024, Vol. 33
敌草快（diquat, DQ），化学名称为1,1,-亚乙基-2,2,-联吡啶二溴盐，与百草枯（paraquat, PQ）同属于联吡啶类接触性除草剂，是临床常见的中毒类疾病之一。中毒病情凶险，发展迅速，有极高的病死率[1]。近年来，由于PQ制剂在市场上逐渐停售，敌草快使用的场景数越来越多，其中毒人数也明显增加[2]。DQ中毒无特效的治疗方法，具有很高的病死率，现已成为中毒治疗方面研究的热点之一。目前临床上关于敌草快中毒的研究不多，对预后判断无统一标准。有研究发现，DQ中毒多死于多脏器功能衰竭，尤其以肾脏衰竭为主。研究报道81%的DQ中毒患者会出现急性肾损伤，肾脏存在明显的肾小管坏死，肾功能损伤的并发症会进一步加重病情的进展[3]。Lee等[4]在联吡啶类除草剂中毒的研究中发现，与PQ相比，DQ并发肾衰竭的发生率更高。在临床实践中，笔者同样发现敌草快患者早期血清肌酐等值表现异常更为明显，但尚缺乏对血清指标的监测研究。因此本研究通过回顾性分析2020年1月至2022年6月收治的88例DQ中毒患者的血清肌酐等值的变化趋势，探讨其对预后的判断价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为单中心、回顾性研究。筛选2020年1月至2022年6月郑州大学第一附属医院收治的DQ中毒患者。纳入标准：所有患者均为口服中毒且在中毒后24 h内入院。排除标准：存在心、脑血管疾病，肝、肾功能不全及其他脏器功能不全的患者；临床重要资料缺失患者。
本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，经医院科研和临床试验伦理委员会批准（审批号：2022-KY-2022-0585）。
1.2 研究方法通过电子病历系统收集患者临床资料。包括所有患者的性别、年龄、中毒剂量、中毒至就诊时间、中毒至洗胃时间、入院时急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ评分）、院内结局等一般情况。实验室指标包括所有患者入院后第1天（D1）、第3天（D3）、第5天（D5）的血清白细胞（white blood cell, WBC）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransfease, ALT）、肌酐（creatinine, CR）、血淀粉酶（amylase, AMY）、氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、乳酸（lactic, Lac）等指标。
分组：根据患者28 d预后分为生存组和死亡组，28 d仍生存者为生存组，死亡者为死亡组。
综合治疗：所有患者入院后予统一的治疗原则，包括洗胃、活性炭吸附、甘露醇导泻、思密达吸附毒素等，给予血液灌流联合持续床旁血液透析，同时给予抗氧自由基、清除炎症反应、保肝护胃及对症支持治疗[5]。
1.3 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行分析。符合正态分布的计量数据使用（x±s）描述其分布特征，使用独立样本t检验比较两组之间的差异；不符合正态分布的计量数据使用中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]描述其分布特征，使用非参数检验中的Mann Whitney U检验比较两组之间的差异。计数资料组间比较采用χ2检验。诊断价值应用受试者操作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）描述及比较，分析其指标的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较两组患者的年龄、性别、中毒至就诊时间、中毒至洗胃时间、APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者中毒剂量比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
| 组别 | 生存组（n=40） | 死亡组（n=48） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 29.50±9.16 | 33.54±11.14 | -1.837 | 0.070 |
| 女/男（例数） | 21/19 | 25/23 | 0.002 | 0.969 |
| 中毒剂量(mL) b | 50.00(20.00, 90.00) | 100(40.00, 120.00) | -2.93 | 0.003 |
| 中毒至就诊时间(h) b | 7.00(5.00, 9.00) | 7.00(5.00, 10.00) | -0.371 | 0.711 |
| 中毒与洗胃时间(h) b | 1.75(0.50, 2.38) | 2.00(1.00, 2.88) | -1.205 | 0.228 |
| APACHE Ⅱ评分b | 13.50(12.00, 16.00) | 13.00(11.25, 14.75) | -0.874 | 0.382 |
| 注：a为x±s，b为M（Q1, Q3） | ||||
结果显示，口服≤50 mL共38例，死亡16例（42.1%），口服50~100 mL共33例，死亡19例（57.6%），口服100~200 mL共13例，死亡9例（69.2%），口服＞200 mL共4例，均死亡。随着中毒剂量的增多，病死率逐渐增高。见表 2。
| 剂量（mL） | 生存组[n（%）] | 死亡组[n（%）] | 总例数 |
| X≤50 | 22（57.9） | 16（42.1） | 38 |
| 50<X≤100 | 14（42.4） | 19（57.6） | 33 |
| 100<X≤200 | 4（30.8） | 9（69.2） | 13 |
| X>200 | 0（0） | 4（100） | 4 |
| 注：X表示口服敌草快剂量 | |||
与生存组相比，死亡组患者的ALT（D3、D5）、CR（D3、D5）、AMY（D5）明显升高，PaO2（D5）明显降低，差异有显著统计学意义（均P<0.05）。而两组患者不同时间点的WBC、PaCO2、Lac、ALT（D1）、CR（D1）、AMY（D1、D3）、PaO2（D1、D3）比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。见表 3。
| 指标 | 生存组（n=40） | 死亡组（n=48） | t/Z值 | P值 |
| WBC（D1）（×109/L）a | 13.30±5.00 | 12.58±4.26 | 0.730 | 0.467 |
| WBC（D3）（×109/L）b | 12.61(8.46, 15.55) | 14.90(9.53, 23.17) | -1.923 | 0.054 |
| WBC（D5）（×109/L）b | 11.67(7.94, 13.72) | 11.55(10.05, 16.18) | -1.542 | 0.123 |
| ALT(D1）(U/L)b | 19.00(13.00, 32.25) | 25.00(18.00, 33.50) | -1.849 | 0.064 |
| ALT(D3）(U/L)b | 31.50(21.00, 50.50) | 47.50(25.25, 150.25) | -2.188 | 0.029 |
| ALT(D5）(U/L)b | 34.00(20.25, 56.25) | 76.50(45.75, 121.25) | -4.817 | <0.001 |
| CR（D1）（μmol/L）b | 60.00(52.25, 67.75) | 59.00(53.00, 71.00) | -0.423 | 0.672 |
| CR（D3）（μmol/L）b | 84.00(62.88, 152.98) | 225.00(144.25, 376.50) | -5.053 | <0.001 |
| CR（D5）（μmol/L）b | 67.00(56.80, 119.52) | 146.00(93.50, 291.50) | -3.805 | <0.001 |
| AMY（D1）(U/L)b | 91.00(65.75, 155.25) | 100.00(62.25, 252.25) | -0.821 | 0.411 |
| AMY（D3）(U/L)b | 83.50(62.75, 120.50) | 104.00(68.25, 225.75) | -1.777 | 0.076 |
| AMY（D5）(U/L)b | 77.00(49.50, 101.00) | 107.00(78.25, 233.50) | -3.873 | <0.001 |
| PaO2（D1）（mmHg）b | 93.00(90.00, 98.50) | 94.00(91.00, 98.25) | -0.643 | 0.520 |
| PaO2（D3）（mmHg）b | 90.00(81.15, 97.45) | 90.50(80.00, 102.00) | -0.801 | 0.423 |
| PaO2(D5）（mmHg）b | 88.00(85.00, 90.00) | 78.00(70.08, 90.00) | -3.258 | 0.001 |
| PaCO2（D1）（mmHg）b | 32.95(28.83, 35.93) | 30.25(26.00, 35.75) | -1.886 | 0.059 |
| PaCO2（D3）（mmHg）b | 38.25(32.50, 45.00) | 35.00(28.33, 42.88) | -1.254 | 0.210 |
| PaCO2（D5）（mmHg）b | 36.7(31.33, 40.00) | 36.00(30.25, 45.00) | -0.155 | 0.877 |
| Lac（D1）（mmol/L）b | 2.60(1.60, 3.30) | 2.90(1.50, 6.40) | -1.170 | 0.242 |
| Lac（D3）（mmol/L）b | 1.85(1.20, 2.40) | 2.25(1.20, 4.18) | -1.905 | 0.057 |
| Lac（D5）（mmol/L）b | 1.20(0.93, 1.68) | 1.60(0.93, 3.55) | -1.734 | 0.083 |
| 注：a为x±s，b为M（Q1, Q3） | ||||
对两组分析后7个差异有统计学意义的指标进一步纳入多元Logistic回归方程进行分析。结果显示，CR（D3）、AMY（D5）为中毒后死亡的独立危险因素，PaO2（D5）为独立保护因素。绘制ROC曲线并进行分析，可以得出CR（D3）、AMY（D5）、PaO2（D5）预测敌草快中毒后死亡的ROC曲线下面积分别为0.814、0.741、0.702。其中，CR（D3）预测中毒死亡的ROC曲线下面积最大，对预后的判断更好。见表 4和图 1。
| B | SE | Wald χ2 | OR | 95%CI | P值 | |
| 服毒量 | 0.009 | 0.005 | 3.067 | 1.009 | 0.999~1.020 | 0.080 |
| CR（D3） | 0.010 | 0.005 | 3.892 | 1.010 | 1.000~1.020 | 0.049 |
| CR（D5） | -0.004 | 0.007 | 0.298 | 0.996 | 0.984~1.009 | 0.585 |
| ALT（D3） | 0.000 | 0.003 | 0.009 | 1.000 | 0.995~1.005 | 0.925 |
| ALT（D5） | 0.006 | 0.006 | 0.811 | 1.006 | 0.993~1.018 | 0.368 |
| AMY（D5） | 0.018 | 0.007 | 6.599 | 1.018 | 1.004~1.031 | 0.010 |
| PaO2（D5） | -0.05 | 0.011 | 19.377 | 0.951 | 0.930~0.973 | <0.001 |
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| 图 1 预测敌草快中毒预后的ROC曲线 Fig 1 ROC curve for predicting the prognosis of patients with DQ |
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随着PQ的下市，敌草快的销量急剧增长，导致中毒的现象也越来越频繁。DQ与PQ的理化性质存在许多相似之处，如离子状态的分子量、酸碱度、溶解度等[5]。我国将DQ毒性等级定义为中等毒性，不及PQ的强毒性，但一些研究报道DQ中毒后的病死率达到15%~60%[6]，毒性并不亚于PQ。20%浓度DQ引起中毒的致死剂量是6~12 g (30~60 mL)[7]，大量中毒者一般在2~7 d死亡[2]。目前，关于DQ中毒发病机制、临床诊治方面的研究甚少，缺乏大样本数据的研究。有研究报道，DQ主要的中毒机制与氧化还原反应有关，其作为亲水物质，进入细胞内产生大量氧自由基，攻击生物膜的脂质链导致细胞的膜性结构损伤, 导致多脏器受损[8-9]。
鉴于其较高的发病率及病死率，能够在治疗过程中准确判断病情的严重程度及预后对临床救治至关重要。本研究通过回顾性分析本院2020年1月至2022年6月收治的88例DQ中毒患者的资料，结果显示死亡组中毒剂量明显高于生存组[100(40.00, 120.00) mL vs. 50.00(20.00, 90.00) mL, P=0.003]，其中口服剂量≤50 mL存活22例，死亡16例，>200 mL的患者全部死亡，说明中毒剂量越高，病死率风险越大[5]。提示临床医师详细询问病史获得第一手资料，使对疾病的判断格外重要。但在临床上大多数中毒患者因为其人为、家庭、社会等因素往往会隐瞒病情或叙述表达不清，所以单凭中毒剂量对疾病的预后判断是不完全可靠的。在本研究中，对两组的生化指标进行动态分析，结果显示ALT（D3、D5），CR（D3、D5），AMY（D5），PaO2（D5）比较差异有统计学意义，而不同时间点的WBC、Lac及ALT（D1）、CR（D1）、AMY（D1、D3），PaO2（D1、D3）比较差异无统计学意义，提示敌草快中毒主要累及到肝脏、肾脏、肺、胰腺这些脏器，这与Jone和Vale[10]、李素娟等[11]的研究相一致。两组患者第一天指标比较差异无统计学意义，说明DQ中毒对脏器的损伤是循序渐进的过程，这些发现进一步强调了在治疗过程中需动态监测脏器功能指标，维护器官功能稳定。
本研究通过多元Logistic回归方程并ROC曲线分析, 结果显示CR（D3）、AMY（D5）、PaO2（D5）为中毒患者预后的独立影响因素，其预测敌草快中毒后死亡的ROC曲线下面积分别为0.814、0.741、0.702，此结果提示CR（D3）预测敌草快中毒预后的临床价值更大。笔者分析原因可能在于肾脏是敌草快吸收后主要的排泄器官，同时也是损伤的主要靶器官[12]。Hantson等[13]对1例大剂量口服DQ死亡患者的各组织器官敌草快浓度测定，发现肾脏中浓度最高。研究[14]发现，DQ分子在结构上与强效肾毒素奥莱毒素相似，它对肾脏的损害可能与此有关。所以当人体摄入敌草快后，肾脏浓度聚集较多，导致肾脏损伤尤为明显，肾脏损伤又可导致DQ在体内清除减少，在组织内蓄积及重新分布，形成恶性循环，进一步加重肾脏及其他组织器官的损害。CR是目前急性肾损伤最重要的监测指标之一，可反应肾脏的严重程度[15]。CR（D3）对预后的预测能力更强，意味着当第3天肾脏功能明显异常时，提示病情有恶化加重趋势，在临床上尤为注意。AMY是反映胰腺功能的指标。DQ对胰腺的损害不仅因敌草快直接对胰腺组织的毒性作用；还可能因口服后导致胃肠道平滑肌痉挛及腺体分泌增加，从而导致胰酶分泌增加，并且洗胃、导泻过程可能会刺激十二指肠乳头导致oddis括约肌痉挛等，进而增加了胰腺的损伤[16]。本研究中AMY（D5）作为中毒后的独立危险因素，提醒临床医师在治疗过程中要注意腹部体征变化，警惕胰腺损伤，必要时行腹部CT等影像学检查明确诊断。PaO2是判断呼吸衰竭和缺氧状态的重要指标。与PQ中毒突出的肺损伤不同，DQ在肺内吸收慢，半衰期短，对肺部的损害主要造成Ⅰ型肺泡上皮细胞可逆性损伤，并未见明确肺纤维化的报道[8]。本研究中，PaO2（D5）作为预测中毒预后的重要指标，提示在治疗过程中注意肺部变化也是治疗DQ中毒的重要环节。以上研究也从侧面说明尽管PQ和DQ中毒机理相似，但对脏器损伤的严重程度并不一致，因此在治疗过程中关注的重点也有所不同。
本研究有一定局限性，为单中心回顾性分析，不能排除其他干预因素的偏倚。并且样本量较小，今后需要多中心及大样本研究以进一步验证结论。
综上所述，对于敌草快中毒患者，在治疗过程中需动态监测脏器功能指标变化，尤其是肾脏、胰腺和肺脏。入院后CR（D3）、AMY（D5）、PaO2（D5）为DQ中毒预后的独立影响因素，尤其CR（D3）升高明显时，提示病情严重，对预后的判断更加有意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明：张晓凡：病例收集、论文设计、论文撰写；朱志强：论文设计、论文修改；裴辉：数据整理、统计分析；谢佳丰：病例收集、数据整理；谷玉雷：论文指导、论文修改、经费支持
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