2024, Vol. 33
2. 解放军总医院第五医学中心，北京 100039
2. The Fifth Medical Center of the PLA General Hospital, Beijing 100039, China
急性中毒是急诊科常见疾病之一，占急诊就诊患者的2.7%~3.6%，且呈逐年上升趋势[1-2]。有机磷农药（organophosphorus，OP）是全球使用最广泛、用量最大的杀虫剂之一，急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）在我国每年发生的中毒病例占到20%~50%，病死率约为3%~40%[3]。据报道，全球每年约有20余万人死于有机磷农药中毒，病死率大于15%[4-5]。AOPP严重危害人民的生命健康。
有机磷农药通过与中枢及外周神经系统、红细胞膜、血清中的乙酰胆碱酯酶的丝氨酸残基不可逆性结合，抑制乙酰胆碱酯酶，导致突触间隙的乙酰胆碱积聚[6-7]。AOPP的患者主要表现为急性胆碱能危象[8]，包括：毒蕈碱样症状（muscarinic signs），表现为平滑肌痉挛、括约肌松弛和腺体/气道分泌增加；烟碱样症状（nicotinic signs），表现为横纹肌神经肌肉功能障碍、交感神经兴奋；中枢神经系统（central nervous system, CNS）症状及心、肺、肝、肾、血液系统等多器官系统损害表现[3]。然而，AOPP合并休克仅见散在个案报道[9-10]，缺乏队列研究。目前国内外大多数研究并未对涉及的有机磷农药种类进行详细区分，针对单一种类有机磷农药中毒的分析更为少见。
敌敌畏属于高毒类的OP，本研究通过回顾急性敌敌畏中毒患者临床资料，分析其合并休克的临床特征、危险因素及预后，以期对急性敌敌畏中毒合并休克的早期识别、防治策略及改善预后等提供临床依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为多中心回顾性观察研究，研究对象为2019年1月至2020年9月期间北京大学第三医院和解放军总医院第五医学中心收治的急性敌敌畏中毒患者，根据患者入院24 h内是否合并休克，分为休克组和非休克组。
纳入标准：①明确诊断为敌敌畏中毒的患者；②服用敌敌畏至就诊时间在24 h内。排除标准：①合并其他中毒患者；②临床资料缺失患者；③既往存在严重基础疾病或慢性脏器功能衰竭的患者。纳入病例数：北京大学第三医院7例，解放军总医院第五医学中心127例。本研究经北京大学第三医院伦理委员会批准，伦理审批号（M2022328）。
1.2 临床资料收集研究对象的人口学资料（性别、年龄）、既往基础疾病、中毒过程（服用剂量、中毒至就诊时间）、入院时临床表现（症状、体征）、入院24 h内临床检验检查最差结果、临床治疗方案（洗胃、抗胆碱药物、胆碱酯酶复能剂、气管插管、心肺复苏等），记录相关预后指标（住院死亡、住院时间、住ICU时间、机械通气时间），建立临床数据库。
1.3 诊断标准AOPP的诊断标准参考《职业性急性有机磷中毒诊断标准》中“短时间内接触较大量有机磷杀虫剂后，在24 h内出现较明显的毒蕈碱样自主神经和中枢神经系统症状”等，全血或红细胞胆碱酯酶活性<70%[11]。休克的识别参考2016年《急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识》中基于病因、血压、血乳酸和组织低灌注临床表现的诊断流程[12]。平滑肌痉挛表现包括：瞳孔缩小、胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；括约肌松弛症状包括大小便失禁；神经肌肉症状包括肌纤维颤动、骨骼肌震颤、肌肉强直性痉挛、肌力减退或瘫痪；交感神经症状主要指血压增高和心律失常；中枢神经系统症状表现为意识状态改变，包括烦躁、谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷[3]。横纹肌溶解诊断标准为肌酸激酶（creatine kinase，CK）>500 IU/L[13]。急性心肌损伤的诊断标准参考《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》中“cTn高于99th URL诊断为心肌损伤，如果伴随着上升或下降考虑为急性心肌损伤”[14]。急性肝功能损伤参考《GBZ 59-2010职业性中毒性肝病诊断标准》中“出现常规肝功能试验ALT超过正常参考值，伴有其他一项或多项指标异常”，并具有症状、体征或超声影像学异常、胆红素升高等表现[15]。急性肾损伤诊断标准使用2012年改善全球预后（KDIGO）急性肾损伤工作组（KDIGO AKI）临床实践指南推荐中“SCr 48 h内升高达≥0.3 mg/dL（>26.5 µmol/L）”[16]。急性胰腺损伤诊断标准为血清淀粉酶、脂肪酶水平升高超过正常上限[17]。凝血功能障碍主要根据凝血指标异常判定，弥散性血管内凝血（DIC）参考国际血栓形成和止血学会（ISTH）的全球凝血测试结果评分，包括：血小板计数（>100×109=0；<100×109/L且≥50×109/L=1；<50×109/L=2）、纤维蛋白相关标志物升高（未升高=0；轻度升高=2；明显升高=3)、凝血酶原时间延长（<3 s=0；>3 s但<6 s= 1；>6 s= 2)、纤维蛋白原水平（>1.0 g/L=0；<1.0 g/L=1），如果总分>5则诊断DIC[18]。
1.4 统计学方法服从正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M(Q1, Q3)]表示，多组比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher精确概率法。单因素分析显示与急性敌敌畏中毒休克风险相关的变量（P<0.05）纳入二元Logistic回归，分析急性敌敌畏中毒患者发生休克的独立危险因素。采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者的基线资料2019年1月至2020年9月收治的144例急性敌敌畏中毒患者，按照纳入和排除标准，最后纳入134例患者（见图 1）。纳入的患者年龄（47.8±16.6）岁，男性75例（56.0%）。服药至就诊时间≤2 h的患者109例（81.3%），83例（61.9%）患者有服药剂量估计值，127例（97.7%）患者血胆碱酯酶浓度降低，血敌敌畏中位浓度0.5（0.1, 2.0）mg/mL（见表 1）。
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| 图 1 患者入选流程图 Fig 1 Flow diagram of study enrollment |
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| 参数 | 全部患者（n=134） | 休克组（n=53） | 非休克组（n=81） | t/H/χ2值 | P值 |
| 人口学资料 | |||||
| 年龄（岁, x±s） | 47.8±16.6 | 51.9±15.3 | 45.1±16.9 | 2.368 | 0.019 |
| 男性（n, %） | 75（56.0） | 32（60.4） | 43（53.1） | 0.691 | 0.406 |
| 服药至就诊时间（n, %） | 0.003 | 0.960 | |||
| 时间≤2 h | 109（81.3） | 43（81.1） | 66（81.5） | ||
| 时间>2 h | 25（18.7） | 10（18.9） | 15（18.5） | ||
| 服药剂量（n, %）a | 1.912 | 0.384 | |||
| 剂量≤50 mL | 33（39.8） | 10（31.3） | 23（45.1） | ||
| 50 mL<剂量≤100 mL | 25（30.1） | 12（37.5） | 13（25.5） | ||
| 剂量>100 mL | 25（30.1） | 10（31.3） | 15（29.4） | ||
| 血胆碱酯酶浓度（n, %） | 14.969 | <0.001 | |||
| 低于检测下限（<200 U/L） | 62（47.7） | 35（68.6） | 27（34.2） | ||
| 低于正常范围（200~3 999 U/L） | 65（50.0） | 16（31.4） | 49（62.0） | ||
| 正常范围内（4 000~13 000 U/L） | 3（2.3） | 0（0.0） | 3（3.8） | ||
| 血敌敌畏浓度[mg/mL, M(Q1, Q3)] | 0.5（0.1, 2.0） | 0.9（0.3, 3.8） | 0.4（0.1, 1.3） | 4.451 | 0.035 |
| 入院时临床表现（n, %） | |||||
| M样—平滑肌痉挛 | 109（81.3） | 43（81.1） | 66（81.5） | 0.003 | 0.960 |
| M样—括约肌松弛 | 27（20.1） | 19（35.8） | 8（9.9） | 13.432 | 0.001 |
| M样—腺体/气道分泌增加 | 92（68.7） | 42（79.2） | 50（61.7） | 4.568 | 0.037 |
| N样—神经肌肉症状 | 6（4.5） | 3（5.7） | 3（3.7） | 0.681 | |
| N样—交感神经症状 | 92（68.7） | 41（77.4） | 51（63.0） | 3.085 | 0.079 |
| CNS症状（n, %） | 31.137 | <0.001 | |||
| 无 | 44（32.8） | 9（17.0） | 35（43.2） | ||
| 烦躁/躁动 | 23（17.2） | 7（13.2） | 16（19.8） | ||
| 嗜睡/昏睡 | 21（15.7） | 4（7.5） | 17（15.7） | ||
| 昏迷 | 46（34.3） | 33（62.3） | 13（16.0） | ||
| 体温（n, %） | 8.860 | 0.012 | |||
| 体温<36℃ | 11（8.2） | 9（17.0） | 2（2.5） | ||
| 36℃≤体温<37.3℃ | 106（79.1） | 39（73.6） | 67（82.7） | ||
| 体温≥37.3℃ | 17（12.7） | 5（9.4） | 12（14.8） | ||
| 合并症（n, %） | |||||
| 横纹肌溶解（n=130） | 23（17.7） | 15（29.4） | 8（10.1） | 7.915 | 0.005 |
| 急性心肌损伤(n=104) | 15（14.4） | 12（24.5） | 3（5.5） | 7.607 | 0.006 |
| 急性肝功能损伤(n=128) | 15（1.7） | 13（25.5） | 2（2.6） | 15.542 | 0.001 |
| 急性肾损伤(n=132) | 19（14.4） | 13（25.0） | 6（7.4） | 7.929 | 0.012 |
| 急性胰腺损伤（n=125） | 23（17.2） | 17（32.1） | 6（7.4） | 13.507 | 0.001 |
| 凝血功能障碍（n, %） | 11.763 | 0.002 | |||
| 无 | 44（32.8） | 11（20.8） | 33（40.7） | ||
| 有（但无DIC） | 85（63.4） | 37（69.8） | 48（59.3） | ||
| DIC | 5（3.8） | 5（9.4） | 0（0.0） | ||
| 临床治疗方案（n, %） | |||||
| 洗胃 | 112（83.6） | 40（75.5） | 72（88.9） | 4.203 | 0.040 |
| 抗胆碱药物 | 91（67.9） | 36（67.9） | 55（67.9） | 0.000 | 0.998 |
| 胆碱酯酶复能剂 | 73（54.5） | 21（39.6） | 52（64.2） | 7.802 | 0.005 |
| 气管插管 | 55（41.0） | 34（64.2） | 21（25.9） | 19.345 | <0.001 |
| 心肺复苏 | 10（7.5） | 10（18.9） | 0（0.0） | <0.001 | |
| 预后指标 | |||||
| 住院死亡（n, %） | 11（8.2） | 11（20.8） | 0（0.0） | <0.001 | |
| 住院时间[d, M(Q1, Q3)] | 8（6, 12） | 9（6, 16） | 8（6, 10） | 5.912 | 0.015 |
| 住ICU时间[d, M(Q1, Q3)] | 0（0, 5） | 4（0, 9） | 0（0, 2） | 25.474 | <0.001 |
| 机械通气时间[h, M(Q1, Q3)] | 0（0, 62.5） | 62（0, 168） | 0（0, 0） | 25.672 | <0.001 |
| 注：a为有服药剂量估计值的83例患者；DIC为弥散性血管内凝血 | |||||
出现瞳孔缩小、胸闷、呼吸困难、呕吐、腹痛等平滑肌痉挛症状患者109例（81.3%），出现大小便失禁的括约肌松弛症状患者27例（20.1%），出现神经肌肉症状患者6例（4.5%），出现血压增高及心律失常等交感神经症状患者92（68.7%），出现不同程度的中枢神经系统症状患者90例（67.2%）。合并横纹肌溶解患者23例（17.2%），急性心肌损伤患者15例（11.2%），急性肝功能损伤患者18例（13.4%），急性肾损伤患者19例（14.2%），急性胰腺损伤患者23例（17.2%），凝血功能障碍患者90例（67.2%）。
接受洗胃治疗患者112例（83.6%），抗胆碱药物治疗患者91例（67.9%），接受胆碱酯酶复能剂治疗患者73例（54.5%），接受气管插管治疗患者55例（41.0%），接受心肺复苏患者10例（7.5%）。
134例患者中住院期间死亡11例（8.2%），住院时间8（6, 12）d，住ICU时间0（0, 5）d，机械通气时间0（0, 62.5）h（见表 1）。
2.2 休克组与非休克组患者基线资料比较休克组患者53例（39.6%），非休克组患者81例（60.4%）。休克组患者的年龄、出现括约肌松弛症状占比、腺体/气道分泌物增加占比、昏迷占比、24 h内血浆敌敌畏浓度、合并低体温、横纹肌溶解、急性心肌损伤、急性肝功能损伤、急性肾损伤、急性胰腺损伤、凝血功能障碍占比均高于非休克组，差异具有统计学意义；24 h内血清胆碱酯酶浓度低于检测下限患者占比高于非休克组，差异具有统计学意义；接受洗胃、未使用胆碱酯酶复能剂、接受气管插管、心肺复苏治疗的占比高于非休克组，差异具有统计学意义。休克组患者的住院时间、住ICU时长、有创呼吸机使用时长均高于非休克组，差异具有统计学意义（见表 1）。
2.3 急性敌敌畏中毒后发生休克的独立危险因素单因素分析中，共有20项指标在两组间差异有统计学差异，排除与休克发生无关的4项预后指标（住院死亡、住院时间、住ICU时间、机械通气时间），去除在二元Logistic回归分析中与因变量的logit转换值不存在关系的连续自变量（血敌敌畏浓度），共有15个参数被引入二元Logistic回归分析，多因素分析显示有括约肌松弛表现（OR=10.888，95%CI：1.677~70.684，P=0.012）是急性敌敌畏中毒患者合并休克的独立危险因素，使用胆碱酯酶复能剂（OR=0.246，95%CI：0.072~0.846，P=0.026）是急性敌敌畏中毒患者合并休克的保护因素。该模型能够正确分类85.1%的研究对象。模型敏感度为91.4%，特异度为75.5%，阳性预测值85.1%，阴性预测值为85.1%，Hosmer和Lemeshow检验P=0.952，模型拟合良好（见表 2）。
| 变量 | β | S.E | Waldχ2 | P值 | OR值 | 95%CI |
| 括约肌松弛 | 2.388 | 0.954 | 6.258 | 0.012 | 10.888 | 1.677~70.684 |
| 使用胆碱酯酶复能剂 | -1.401 | 0.630 | 4.951 | 0.026 | 0.246 | 0.072~0.846 |
有机磷农药中毒可造成多器官功能损害。既往研究认为，OP中毒患者主要表现为神经毒性，通过使乙酰胆碱酯酶（AChE）活性位点的丝氨酸残基磷酸化，从而不可逆的抑制AChE，导致乙酰胆碱在胆碱能突触间隙积累，造成毒蕈碱及烟碱受体的不可逆饱和现象，表现为流泪、瞳孔缩小、肌肉痉挛等，严重时可引起胆碱能危象，甚至呼吸衰竭、心脏骤停[19]。OP对肾脏、心脏、胰腺及肝脏等功能的损害多被认为是较为罕见的现象[20-22]。本研究发现，虽然急性敌敌畏中毒的临床表现主要为神经毒性，但是约有10%~20%的患者可出现心肌损伤、横纹肌溶解、肝肾及胰腺毒性表现，此外，凝血功能障碍较为常见，约占67%。
急性敌敌畏中毒患者休克发病率较高，本研究中休克组占比高达39.4%。既往AOPP相关的研究报道，AOPP中毒患者出现低血压、休克的10.8%~17.7%[23-25]，提示不同的OP中毒可能具有不同的毒性特征。临床医生普遍认为所有的有机磷杀虫剂的毒性机制是相同的，但Eddleston等[26]的前瞻性队列研究揭示了OP中三种不同化合物的人类毒性差异。该研究显示，不同的OP中毒患者的病死率及死亡方式不同，在802名OP中毒的成年患者中，毒死蜱、乐果及倍硫磷中毒患者的病死率分别为8%、23.1%和16.2%。其中，乐果中毒死亡患者中约有58%的病例在摄入后12~48 h内因低血压休克死亡，而致命的倍硫磷中毒患者入院时往往没有症状。该现象可能与不同OP农药的结构、对胆碱酯酶复能剂的反应不同相关[3, 27]。
急性敌敌畏中毒合并休克患者的临床预后更差，对高危患者早期给予更积极地干预措施可能改善临床预后。但目前尚无关于急性敌敌畏中毒患者休克的预后及危险因素分析的相关报道。本研究对急性敌敌畏中毒合并休克患者的临床特征分析显示，有括约肌松弛表现可能是急性敌敌畏中毒患者入院24 h内出现休克的独立危险因素。近年来，关于AOPP严重程度评分、预后预测等研究主要基于患者的化验检查数据[25, 28]，但不同医疗机构化验方法不同，检验数值可能具有差异。同时，目前尚无经过验证的评分系统可对AOPP进行严重程度评估或预后预测[29]。国内共识推荐使用胆碱酯酶活性及临床表现对患者进行病情分级[3]，但在文献检索中并未发现基于临床表现的危险因素分析。本研究将急性敌敌畏中毒的临床表现纳入多因素分析中，研究结果显示有括约肌松弛表现（OR=10.888，95%CI：1.677~70.684，P=0.012）是急性敌敌畏中毒患者合并休克的独立危险因素。
使用胆碱酯酶复能剂可能是急性敌敌畏中毒患者入院24 h内避免出现休克的保护因素。目前，在缺乏确凿的临床试验数据的情况下，人们对胆碱酯酶复能剂治疗AOPP的有效性存在广泛的争论。部分研究者宣称，解磷定对改善AOPP患者预后没有任何益处[30]。另外一些研究者认为，2 g的解磷定可明显地重新激活了被二甲基有机磷杀虫剂对硫磷抑制的AChE[31-32]。一项前瞻性队列研究发现，二乙基有机磷杀虫剂（毒死蜱）中毒患者对解磷定的反应良好，而两种二甲基有机磷杀虫剂（乐果、倍硫磷）中毒患者对解磷定的反应不佳[3]，该研究表明，胆碱酯酶复能剂有效性的不确定性可能是由于将OP作为一个群体而不是单个化合物进行研究而造成的混淆。在本研究中，24 h内未使用胆碱酯酶复能剂的敌敌畏中毒患者出现休克的风险较高，这可能是由于不同OP的结构及作用不同引起。
本研究还存在以下局限性。⑴本研究为回顾性研究，服药剂量等部分数据来源于接诊医生的估计值，可能存在一定的记忆和测量误差，仍需要前瞻性的队列研究验证。⑵通常临床检验科对低于检测下限的血胆碱酯酶浓度不能提供具体的数值，因此本参数采用了分类性描述，可能会影响其在危险因素分析中的作用。⑶本研究仅限于探讨急性敌敌畏中毒并发休克的危险因素，积极有效的措施和药物对急性敌敌畏中毒的保护作用和机制有待进一步研究。
综上所述，临床工作中在关注AOPP患者的神经毒性的同时，应注重对其他各脏器系统的功能监测及保护。在接诊急性敌敌畏中毒患者时应警惕括约肌松弛症状，积极使用胆碱酯酶复能剂，积极治疗休克以改善预后。在未来的研究中，可进一步开展动物实验，对AOPP的毒性作用机制、毒物代谢动力学、干预措施及预后影响因素进行探讨，临床研究可以将单一有机磷化合物中毒患者进行独立分析可能更具有实际临床指导意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 葛洪霞：研究设计、论文撰写；任珍、杨兴龙：数据采集及整理；任珍、李姝：统计学分析、论文校稿；马青变：研究设计、获取研究经费
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