2024, Vol. 33
2. 杭州市第九人民医院重症医学科，杭州 310020;
3. 杭州市第九人民医院科研部，杭州 310020;
4. 杭州师范大学附属医院急诊科，杭州 310015;
5. 武警浙江省总队医院重症医学科，杭州 310051;
6. 多脏器衰竭预警与干预教育部重点实验室（浙江大学），杭州 310009
2. Department of Intensive Care Medicine, the Ninth People's Hospital of Hangzhou, Hangzhou 310020, China;
3. Department of Scientific Research, the Ninth People's Hospital of Hangzhou, Hangzhou 310020, China;
4. Department of Emergency, Hangzhou Normal University Affiliated Hospital, Hangzhou 310015, China;
5. Department of Intensive Care Medicine, Zhejiang Provincial Armed Police Corps Hospital, Hangzhou 310051, China;
6. Key Laboratory of Multiple Organ Failure (Zhejiang University), Ministry of Education, Hangzhou 310009, China
侵袭性肺曲霉菌病（IPA）是一种严重的侵袭性真菌疾病，其6周病死率达20%~30%[1-2]，而由流感继发则其病死率可高达50%[3-4]，一旦患者本身为危重时则病死率高达65%[5-6]，严重危害人类健康。尽管IPA防治取得了显著进展，但其发病率仍呈上升趋势，2002—2011年其发生率从9.4/10万上升至20.6/10万[7]。IPA在免疫功能严重受损时如血液恶性肿瘤、实体肿瘤常易发[8-9]；然而，非免疫缺陷患者发生IPA的报道也越来越多，如COPD、肝硬化、糖尿病以及重症[6, 10-12]等。IPA患者混合感染也不少见，血液系统疾病患者IPA混合感染发生率在36%~49%[13-14]，儿童IPA患者混合感染发生率高达38%~70%[15-17]。尽管关于IPA患者混合感染相关研究也不少，但特异性分析比较单纯性IPA与IPA合并肺部感染的研究很少，进而对IPA合并肺部感染的临床特征也知之甚少。
因此，笔者回顾性分析单纯性IPA和IPA合并肺部感染的临床特征、危险因素及预后的差异，旨在提高临床医生对混合性IPA的认识和诊治水平。
1 资料与方法 1.1 患者选取与研究设计回顾性选取在2013年1月至2021年10月期间入住浙江大学医学院附属第二医院，并且其下呼吸道标本培养为曲霉菌阳性的患者为研究对象。纳入标准须满足下列条件之一：①符合2019年版《EORTC/MSG》诊断标准[18]，所有符合确诊（proven IPA）及临床诊断（probable IPA）标准的患者均入选；②按照Blot临床算法诊断标准[19]，所有符合推定诊断（putative IPA）标准的患者入选。排除标准：①年龄＜18周岁；②按照Blot的临床算法诊断标准，考虑定植；③住院24 h内自动出院或死亡患者；④慢性肺曲霉菌病（CAP）；⑤过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）；⑥病历资料或临床资料记录不完整。此外，该研究通已过医院伦理委员会批准（批准号：2022-0611）。鉴于本研究为回顾性研究，符合豁免患者知情同意要求。
1.2 数据收集通过电子病历系统收集患者的临床资料，包括：（1）人口学资料：如年龄、性别及BMI等；（2）入院时疾病严重程度评分如SOFA评分、APACHEⅡ评分、CCI评分及PSI评分等；（3）既往基础疾病：如糖尿病、慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺病等；（4）感染前治疗情况：如抗生素暴露、手术、放化疗、糖皮质激素/免疫抑制、入住ICU以及机械通气等；（5）临床特征：包括临床症状如发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等，生化指标如血常规、血生化、炎症指标如PCT和CRP等，影像学表现以及细菌学资料；（6）预后情况：脓毒症、脓毒性休克的发生，总住院天数，机械通气天数，ICU住院天数，28 d病死率，住院病死率等。
1.3 定义IPA合并肺部感染定义为如果同时或在诊断IPA前或后7 d内从BALF、无菌样本（如肺组织和胸膜液）或高质量的痰样本（每个低倍镜视野鳞状上皮细胞小于10个，白细胞大于25个）中分离出一种或多种致病菌[14]。脓毒症及脓毒症休克参照脓毒症3.0定义[20]。
1.4 统计学方法使用SPSS 25.0（IBM Corporation，Armonk，NY，US）进行数据处理，正态分布连续性计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用Student t检验。非正态分布连续性计量资料以中位数和四分位间距（interquartile range，IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用百分比（%）表示，并根据情况采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验进行分析；采用二元Logistic回归进行单因素、多因素分析，纳入单因素中P＜0.10的变量进行多因素分析（向前LR法），并计算优势比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），筛选出混合性IPA的独立危险因素。绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析两组28 d生存率，并通过Log-rang检验进行比较。所有统计学检验均为双尾检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线特征总共纳入357例下呼吸道曲霉菌阳性患者，最终纳入IPA患者156例，其中单纯性IPA 70例，IPA合并肺部感染86例（图 1）。IPA患者平均年龄为（67.12±12.89）岁，男性占69.2%（108/156）。在总IPA患者中，合并慢性肺部疾病及肿瘤居多，大多数都有抗生素暴露史。与单纯性IPA相比，IPA合并肺部感染中男性、创伤比例更高（P＜0.05），APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、PSI评分也更高（P＜0.05）；手术（43.00% vs. 24.30%，P＜0.05）、入住ICU病房（40.70% vs.15.70%，P＜0.05）、机械通气（45.30% vs.15.70%，P＜0.05），及中性粒细胞缺乏（12.80% vs. 2.90%，P=0.03）的比例更高。见表 1。
|
| 图 1 研究参与者入选流程图 Fig 1 Flow chart of patient enrollment |
|
|
| 特性 | 总(n=156) | 单纯性IPA (n=70) | IPA合并肺部感染(n=86) | 统计值(χ2/t/Z) | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 67.12±12.89 | 68.51±11.11 | 65.98±14.13 | -1.225 | 0.22 |
| 男性(n, %) | 108(69.20) | 42(60.00) | 6 6(76.70) | 5.079 | 0.02 |
| BMI(kg/m2, IQR) | 21.56(20.07, 22.99) | 21.56(19.94, 22.09) | 21.56(20.17, 23.90) | -1.476 | 0.13 |
| 基础疾病(n, %) | |||||
| 糖尿病 | 23(14.70) | 9(12.90) | 14(16.30) | 0.359 | 0.55 |
| 慢性肾脏疾病 | 16(10.30) | 8 (11.40) | 8(9.30) | 0.190 | 0.66 |
| 慢性肝病 | 11(7.10) | 4(5.70) | 7(8.10) | 0.075 | 0.78 |
| 慢性肺部疾病 | 51(32.70) | 27(38.60) | 24(27.90) | 1.995 | 0.16 |
| 慢性心功能不全 | 28(17.90) | 13(18.60) | 15(17.40) | 0.033 | 0.86 |
| 脑血管意外 | 11(7.10) | 2(2.90) | 9(10.50) | 2.346 | 0.13 |
| 器官移植 | 4(4.30) | 0(0.00) | 4(4.70) | 1.739 | 0.19 |
| 血液系统恶性肿瘤 | 10(6.40) | 4(5.70) | 6(7.00) | 0.000 | 1.00 |
| 实体肿瘤 | 44(28.20) | 18(25.70) | 26(30.20) | 0.389 | 0.53 |
| 创伤 | 17(10.90) | 3(4.30) | 14(16.30) | 5.717 | 0.02 |
| 疾病严重程度 | |||||
| CCI, 中位数(IQR) | 5.00(4.00, 7.00) | 5.00(3.00, 6.25) | 5.00(4.00, 7.00) | -0.605 | 0.55 |
| APACHEII, 中位数(IQR) | 10.00(7.00, 14.00) | 9.00(6.00, 13.00) | 10.00(8.00, 16.00) | -2.609 | 0.01 |
| SOFA, 中位数(IQR) | 3.00(2.00, 6.75) | 3.00(1.00, 5.00) | 4.00(2.00, 8.25) | -2.617 | 0.01 |
| PSI(x±s) | 117.43±26.09 | 109.16±27.45 | 124.16±22.96 | 5.367 | ＜0.001 |
| 感染前状态(n, %) | |||||
| 抗生素暴露a | 96(61.50) | 49(70.00) | 47(54.70) | 3.841 | 0.05 |
| 手术 | 54(34.60) | 17(24.30) | 37(43.00) | 5.986 | 0.01 |
| 化疗/放疗 | 33(21.60) | 12(17.40) | 21(25.00) | 1.296 | 0.26 |
| 免疫抑制剂治疗 | 35(22.40) | 11(15.70) | 24(27.90) | 3.297 | 0.07 |
| 糖皮质激素治疗 | 76(48.70) | 38(54.30) | 38(44.20) | 1.576 | 0.21 |
| 入住ICU | 46(29.50) | 11(15.70) | 35(40.70) | 31.235 | ＜0.001 |
| 机械通气 | 50(32.10) | 11(15.70) | 39(45.30) | 36.122 | ＜0.001 |
| 中性粒细胞缺乏 | 13(8.30) | 2(2.90) | 11(12.80) | 4.985 | 0.03 |
| 注：IPA，侵袭性肺曲霉菌病；IQR，四分位间距；BMI，体重指数；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CCI，查尔森合并症指数；SOFA，序贯性器官衰竭评估；APACHEⅡ，急性生理学和慢性健康评价；PSI，肺部严重程度评分；a侵袭性肺曲霉菌病发生前30 d内 | |||||
咳嗽及呼吸困难是IPA患者的主要临床症状，超过一半患者合并有高热，但白细胞计数、C-反应蛋白及PCT升高不明显，影像学表现以结节、实变影多见。与单纯性IPA相比，IPA合并肺部感染咳嗽及咯血比例更少（P＜0.05），但血谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、乳酸脱氢酶、肌酐、D-二聚体的水平显著升高（P＜0.05），血GM送检比例更高（P＜0.05），但血GM阳性比例两组间差异无统计学意义（P＞0.05），PCT≥2 ng/mL的占比也更高（P＜0.05），而结节样影像表现更少（P=0.04）。见表 2。
| 指标 | 总(n=156) | 单纯性IPA(n=70) | IPA合并肺部感染(n=86) | 统计值(χ2/t/Z) | P值 |
| 高热(＞38.5℃) (n, %) | 79(50.60) | 30(42.90) | 49(57.00) | 3.078 | 0.08 |
| 临床症状(n, %) | |||||
| 咳嗽 | 110(70.50) | 59(84.30) | 51(59.30) | 11.584 | ＜0.001 |
| 胸痛 | 1(0.60) | 0(0.00) | 1(1.20) | 0.000 | 1.00 |
| 呼吸困难 | 137(87.80) | 62(88.60) | 75(87.20) | 0.067 | 0.80 |
| 咯血 | 18(11.50) | 13(18.60) | 5(5.80) | 6.153 | 0.01 |
| 血常规检查 | |||||
| 白细胞计数(×109/L) [M, (IQR)] | 9.30(6.40, 14.60) | 8.55(5.60, 14.23) | 10.20(7.25, 15.30) | -1.942 | 0.05 |
| 红细胞压积(x±s) | 33.62±8.18 | 34.28±9.00 | 33.08±7.46 | -0.916 | 0.36 |
| 血红蛋白(x±s) | 110.68±28.88 | 113.10±29.90 | 108.72±28.04 | -0.943 | 0.35 |
| 血小板计数(×109/L) [M, (IQR)] | 167.50(94.75, 228.00) | 169.00(97.75, 243.25) | 161.00(91.25, 209.00) | -1.413 | 0.16 |
| 淋巴细胞计数(×109/L)[M, (IQR)] | 0.72(0.34, 1.09) | 0.74(0.44, 1.12) | 0.63(0.27, 1.04) | -1.406 | 0.16 |
| 中性粒细胞(×109/L) [M, (IQR)] | 7.96(4.77, 13.09) | 7.27(4.14, 12.19) | 8.83(5.90, 13.86) | -1.880 | 0.06 |
| 生化指标 | |||||
| 白蛋白(g/L)(x±s) | 29.86±5.95 | 30.27±5.93 | 29.53±5.98 | -0.769 | 0.44 |
| ALT(U/L) (IQR) | 30.00(18.25, 53.75) | 25.00(16.75, 45.50) | 34.00(20.00, 68.25) | -2.162 | 0.03 |
| AST(U/L) (IQR) | 32.00(21.25, 57.75) | 29.00(20.00, 39.00) | 37.50(22.00, 68.50) | -2.110 | 0.04 |
| 尿素氮(mmol/l) [M, (IQR)] | 7.66(5.01, 12.44) | 6.21(4.38, 11.74) | 8.86(5.53, 14.49) | -2.658 | 0.01 |
| 乳酸脱氢酶(U/L) [M, (IQR)] | 292.50(230.00, 441.00) | 262.00(208.75, 409.25) | 329.00(253.25, 459.50) | -2.110 | 0.02 |
| 总胆红素(μmol/l) [M, (IQR)] | 11.15(7.30, 21.33) | 10.25(7.38, 17.08) | 12.70(7.23, 22.48) | -0.967 | 0.33 |
| 肌酐(μmol/l) [M, (IQR)] | 68.50(52.00, 108.50) | 60.50(51.00, 88.75) | 75.00(53.00, 124.25) | -2.147 | 0.03 |
| C-反应蛋白(mg/L) [M, (IQR)] | 53.50(20.05, 139.78) | 42.50(13.80, 126.05) | 65.05(25.10, 146.48) | -1.543 | 0.12 |
| PCT(ng/mL) (n, %) | |||||
| ≥0.5, ＜2 | 24(15.40) | 9(12.90) | 15(17.40) | 0.623 | 0.43 |
| ≥2 | 30(19.20) | 7(10.00) | 23(26.70) | 6.966 | 0.01 |
| D-二聚体(mg/L) [M, (IQR)] | 1905.00(982.50, 3872.50) | 1585.00(697.50, 3310.00) | 2235.00(1130.00, 4780.00) | -2.054 | 0.04 |
| 血GM送检比例(n, %) | 91(58.70) | 34(48.60) | 57(67.10) | 5.412 | 0.02 |
| 血GM阳性比例(n, %) | 49(55.10) | 16(47.10) | 33(60.00) | 1.422 | 0.23 |
| 影像学检查(n, %) | |||||
| 结节 | 95(60.90) | 49(70.00) | 46(53.50) | 4.418 | 0.04 |
| 空洞 | 24(15.40) | 13(18.60) | 11(12.80) | 0.991 | 0.32 |
| 空气新月征 | 1(0.60) | 1(1.40) | 0(0.00) | 0.011 | 0.92 |
| 晕轮征 | 3(1.90) | 1(1.40) | 2(2.30) | 0.000 | 1.00 |
| 实变或磨玻璃改变 | 117(75.00) | 49(70.00) | 68(79.10) | 1.693 | 0.19 |
| 胸腔积液 | 100(64.10) | 42(60.00) | 58(67.40) | 0.929 | 0.34 |
| 注：IPA，侵袭性肺曲霉菌病；IQR，四分位间距；ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；PCT，降钙素原；GM，半乳甘露聚糖检测 | |||||
多因素分析发现IPA合并肺部感染发生的独立危险因素包括机械通气（OR=4.89，95% CI: 2.23~10.70，P＜0.05）和既往中性粒细胞缺乏（OR= 6.41，95%CI: 1.33~30.93，P=0.02）。见表 3。
| 危险因素 | 单因素OR(95%CI) | P值 | 多因素OR(95%CI) | P值 |
| 男性 | 2.200(1.101~4.395) | 0.03 | ||
| 入住ICU | 3.681(1.697~7.984) | ＜0.001 | ||
| 创伤 | 4.343(1.195~15.785) | 0.03 | ||
| 手术 | 2.354(1.177~4.709) | 0.02 | ||
| 抗生素暴露 | 0.516(0.266~1.004) | 0.05 | ||
| 中性粒细胞缺乏 | 4.987(1.067~23.307) | 0.04 | 6.410(1.328~30.933) | 0.02 |
| 免疫抑制治疗 | 2.076(0.935~4.610) | 0.07 | ||
| 机械通气 | 4.451(2.058~9.623) | ＜0.001 | 4.889(2.233~10.704) | ＜0.001 |
| 注：OR，比值比；95% CI，95%可信区间 | ||||
86例IPA合并肺部感染患者呼吸道分离出162株其他微生物病原体，其中混合有1种、2种以及3种及以上病原体分别为43例（50.00%）、23例（26.74%）以及20例（23.26%）。分离的162株微生物中，细菌、真菌、病毒占比分别是82.72%、7.41%和9.88%。最常混合的细菌分别为鲍曼不动杆菌（25.93%，42/162），肺炎克雷伯菌（14.81%，24/162）、嗜麦芽窄食单胞菌（8.64%，14/162）以及铜绿假单胞菌（6.79%，11/162）。最常合并的真菌和病毒分别是卡氏肺孢子菌（5.56%，9/162）和流感病毒（3.70%，6/162）。见图 2。
|
| 图 2 IPA合并肺部感染的微生物分布 Fig 2 Microbiological distribution of IPA patients with pulmonary infection |
|
|
IPA患者的整体预后差，超过半数患者发展成脓毒性休克，院内病死率也高达51.3%。与单纯性IPA相比，IPA合并肺部感染患者的总住院天数[16.00（8.00，36.50）d vs.13.50（7.00，20.50）d，P=0.03]，ICU住院天数[11.50（6.00，31.25）d vs. 8.50（1.75，11.00）d，P=0.04]，机械通气天数[12.00（6.75，25.25）d vs.8.00（2.00，10.00）d，P=0.02]更长；其更易发展成脓毒性休克（69.80% vs. 32.90%，P＜0.05）。另外，28 d病死率（55.80% vs. 35.70%，P=0.01）及院内病死率（64.00% vs. 35.70%，P＜0.05）也更高。见表 4。
| 参数 | 总(n=156) | 单纯性IPA(n=70) | IPA合并肺部感染(n=86) | 统计值((χ2/t/Z) | P值 |
| 总住院时间[d, M(IQR)] | 14.00(8.00, 27.00) | 13.50(7.00, 20.50) | 16.00(8.00, 36.50) | -2.159 | 0.03 |
| ICU住院时间[d, M(IQR)] | 9.50(5.25, 19.00) | 8.50(1.75, 11.00) | 11.50(6.00, 31.25) | -2.082 | 0.04 |
| 机械通气时间[d, M(IQR)] | 10.00(6.00, 16.50) | 8.00(2.00, 10.00) | 12.00(6.75, 25.25) | -2.426 | 0.02 |
| 脓毒症(n, %) | 123(78.80) | 51(72.90) | 72(83.70) | 2.731 | 0.10 |
| 脓毒性休克(n, %) | 83(53.20) | 23(32.90) | 60(69.80) | 21.116 | ＜0.001 |
| 7 d病死率(n, %) | 39(25.00) | 16(22.90) | 23(26.70) | 0.311 | 0.58 |
| 14 d病死率(n, %) | 57(36.50) | 21(30.00) | 36(41.90) | 2.341 | 0.13 |
| 28 d病死率(n, %) | 73(46.80) | 25(35.70) | 48(55.80) | 6.262 | 0.01 |
| 院内病死率(n, %) | 80(51.30) | 25(35.70) | 55(64.00) | 12.317 | ＜0.001 |
| 注：IPA，侵袭性肺曲霉菌病；IQR，四分位间距；ICU，重症监护病房 | |||||
Kaplan-Meier生存曲线分析同样发现，IPA合并肺部感染组患者比单纯性IPA生存率更低。（见图 3）
|
| 图 3 单纯性IPA和IPA患者合并肺部感染的28 d生存率 Fig 3 28-day survival rates for IPA alone and IPA with pulmonary infection |
|
|
本研究显示男性、入住ICU病房、创伤、手术、中性粒细胞缺乏、机械通气及疾病严重程度评分高与IPA患者更易发生肺部感染相关。一项关于IPA合并感染的研究发现年龄、感染前入住ICU、机械通气、淋巴细胞减少是混合感染的危险因素，但性别与混合感染无关[21]。这可能与该研究混合感染部位不限于肺部，纳入研究人群是＞65岁老年人等不同因素相关。中性粒细胞缺乏患者免疫力低下，抵抗继发感染的能力下降，容易导致混合感染，本研究也发现中性粒细胞减少是IPA合并肺部感染发生的独立危险因素。另外，本研究IPA发生的危险因素与笔者既往关于多微生物金黄色葡萄球菌血流感染的结果相似[22]。这些研究提示不同病原体混合性感染可能存在的危险因素具有一定的共同性。
IPA合并肺部感染患者转氨酶、尿素氮、肌酐水平、D二聚体这些指标均比单纯性IPA高，提示其器官功能损害更重，这也与其疾病严重程度评分更高和更容易出现脓毒性休克相一致。PCT可以作为细菌感染的监测标志物，能较好预测细菌的感染，特别是革兰阴性菌感染[23-26]，但曲霉菌感染一般不增高。而本研究发现IPA合并肺部感染其PCT高，与其混合革兰阴性菌相关，比例高达50%以上。为此，当IPA患者出现PCT增高时，需要警惕其混合其他病原菌可能。IPA合并肺部感染患者中，血GM送检比例更高，可能是混合性感染患者病情重，更易引起临床医生重视，但血GM阳性比例两组间差异无统计学意义，这与Danion等[27]研究相似。在单纯性IPA患者中，咳嗽、咯血更常见，这可能是与IPA合并肺部感染患者病情重，需要机械通气者更多，从而掩盖一些临床症状相关；而在单纯性IPA患者中结节更常见，这与之前的研究相似[14, 27]，但具体机制尚不清楚，值得进一步研究。
IPA患者中出现混合肺部感染的比例很高为55.1%，这与Lao等[28]的研究相一致，其报道IPA患者混合肺部感染为56.7%，而以混合鲍曼不动杆菌最常见。本研究发现IPA合并肺部感染存在两种以上的病原微生物感染高达50%，其中混合微生物中以细菌为最常见，高达82%。这比既往Burgos等[17]以及Danion等[27]研究中发现IPA混合感染中细菌感染所占比例的65%以及47%更高。这可能与本研究对象主要以IPA患者相关，因为仅收集混合肺部感染的微生物，而肺部感染最常见的微生物就是细菌。在混合真菌感染中卡氏肺孢子菌感染为最常见，这与既往研究相一致[29]，而且这类患者预后更差[30]。近年来流感后并发IPA的混合感染普遍被报道[3-4]，而本研究也发现6例流感合并IPA患者。这些研究提示混合性IPA合并细菌最常见，其次为真菌以及病毒等，同时易合并多种病原学感染。
与单纯性IPA相比，笔者发现IPA合并肺部感染预后更差，表现为出现脓毒性休克、需要机械通气支持比例更高，而且总住院时间、ICU住院时间、机械通气时间、28 d病死率及院内病死率都更高。与我们研究相一致，既往研究也发现与单纯性感染相比，混合性CAP[31]、IPA患者混合感染[28]以及混合性念珠菌/细菌血流感染[32]患者均更易合并脓毒性休克，预后更差。
本研究存在以下局限性：首先，研究为单中心回顾性，一些重要参数，如APACHE Ⅱ、SOFA以及PSI评分所需要的部分信息无法准确获得，导致信息存在偏差。另外，单中心研究结果普适性相对较弱，在某些场合或其他中心可能不完全适用。其次，本研究纳入标准为下呼吸道曲霉菌阳性患者，而按照《EORTC/MSG》诊断标准[18]，会遗漏一些没有行下呼吸道培养或下呼吸道培养阴性的可疑（possible）IPA患者，进而导致结果的偏倚。因此，关于IPA合并肺部感染的临床特征和预后还需要前瞻性多中心对照研究来进一步阐述。
IPA合并肺部感染在IPA患者中比例很高，达一半以上；其合并细菌最常见，其次为真菌以及病毒。IPA合并肺部感染发生的独立危险因素为机械通气及中性粒细胞缺乏，其预后比单纯性IPA更差。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 黄坚，李园园和张呈呈：负责数据收集及整理、统计学分析、文章初稿撰写；曹斓馨、张恺和胡丽华：数据收集及整理、统计学分析；张根生：负责该文的立意构思、研究设计、文章修改和发表
| [1] | Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J]. N Engl J Med, 2002, 347(6): 408-415. DOI:10.1056/NEJMoa020191 |
| [2] | Colombo AL, de Almeida Júnior JN, Slavin MA, et al. Candida and invasive mould diseases in non-neutropenic critically ill patients and patients with haematological cancer[J]. Lancet Infect Dis, 2017, 17(11): e344-e356. DOI:10.1016/S1473-3099(17)30304-3 |
| [3] | van de Veerdonk FL, Kolwijck E, Lestrade PP, et al. Influenza-associated aspergillosis in critically ill patients[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(4): 524-527. DOI:10.1164/rccm.201612-2540LE |
| [4] | Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(10): 782-792. DOI:10.1016/S2213-2600(18)30274-1 |
| [5] | Baddley JW, Stephens JM, Ji X, et al. Aspergillosis in Intensive Care Unit (ICU) patients: epidemiology and economic outcomes[J]. BMC Infect Dis, 2013, 13: 29. DOI:10.1186/1471-2334-13-29 |
| [6] | Blot S, Rello J, Koulenti D. Diagnosing invasive pulmonary aspergillosis in ICU patients: putting the puzzle together[J]. Curr Opin Crit Care, 2019, 25(5): 430-437. DOI:10.1097/MCC.0000000000000637 |
| [7] | Sun KS, Tsai CF, Chen SC, et al. Galactomannan testing and the incidence of invasive pulmonary aspergillosis: a 10-year nationwide population-based study in Taiwan[J]. PLoS One, 2016, 11(2): e0149964. DOI:10.1371/journal.pone.0149964 |
| [8] | Dib RW, Khalil M, Fares J, et al. Invasive pulmonary aspergillosis: comparative analysis in cancer patients with underlying haematologic malignancies versus solid tumours[J]. J Hosp Infect, 2020, 104(3): 358-364. DOI:10.1016/j.jhin.2019.09.020 |
| [9] | Kosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis[J]. Thorax, 2015, 70(3): 270-277. DOI:10.1136/thoraxjnl-2014-206291 |
| [10] | Gu Y, Ye XP, Liu YX, et al. A risk-predictive model for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res, 2021, 22(1): 176. DOI:10.1186/s12931-021-01771-3 |
| [11] | Lahmer T, Brandl A, Rasch S, et al. Prevalence and outcome of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients with liver cirrhosis: an observational study[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 11919. DOI:10.1038/s41598-019-48183-4 |
| [12] | Komase Y, Kunishima H, Yamaguchi H, et al. Rapidly progressive invasive pulmonary aspergillosis in a diabetic man[J]. J Infect Chemother, 2007, 13(1): 46-50. DOI:10.1007/s10156-006-0481-8 |
| [13] | Burghi G, Lemiale V, Seguin A, et al. Outcomes of mechanically ventilated hematology patients with invasive pulmonary aspergillosis[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(10): 1605-1612. DOI:10.1007/s00134-011-2344-8 |
| [14] | Georgiadou SP, Kontoyiannis DP. Concurrent lung infections in patients with hematological malignancies and invasive pulmonary aspergillosis: how firm is the Aspergillus diagnosis?[J]. J Infect, 2012, 65(3): 262-268. DOI:10.1016/j.jinf.2012.05.001 |
| [15] | Crassard N, Hadden H, Piens MA, et al. Invasive aspergillosis in a paediatric haematology department: a 15-year review[J]. Mycoses, 2008, 51(2): 109-116. DOI:10.1111/j.1439-0507.2007.01449.x |
| [16] | Abbasi S, Shenep JL, Hughes WT, et al. Aspergillosis in children with cancer: a 34-year experience[J]. Clin Infect Dis, 1999, 29(5): 1210-1219. DOI:10.1086/313445 |
| [17] | Burgos A, Zaoutis TE, Dvorak CC, et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases[J]. Pediatrics, 2008, 121(5): e1286-e1294. DOI:10.1542/peds.2007-2117 |
| [18] | Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer and the mycoses study group education and research consortium[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(6): 1367-1376. DOI:10.1093/cid/ciz1008 |
| [19] | Blot SI, Taccone FS, van den Abeele AM, et al. A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(1): 56-64. DOI:10.1164/rccm.201111-1978OC |
| [20] | Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8): 801-810. DOI:10.1001/jama.2016.0287 |
| [21] | Miyashita N, Shimizu H, Ouchi K, et al. Assessment of the usefulness of sputum Gram stain and culture for diagnosis of community-acquired pneumonia requiring hospitalization[J]. Med Sci Monit, 2008, 14(4): CR171-CR176. |
| [22] | Zheng C, Zhang SF, Chen QQ, et al. Clinical characteristics and risk factors of polymicrobial Staphylococcus aureus bloodstream infections[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2020, 9(1): 76. DOI:10.1186/s13756-020-00741-6 |
| [23] | Rodríguez AH, Avilés-Jurado FX, Díaz E, et al. Procalcitonin (PCT) levels for ruling-out bacterial coinfection in ICU patients with influenza: a CHAID decision-tree analysis[J]. J Infect, 2016, 72(2): 143-151. DOI:10.1016/j.jinf.2015.11.007 |
| [24] | Han J, Gatheral T, Williams C. Procalcitonin for patient stratification and identification of bacterial co-infection in COVID-19[J]. Clin Med, 2020, 20(3): e47. DOI:10.7861/clinmed.Let.20.3.3 |
| [25] | 刘梦婷, 钟文宏, 文茵, 等. PCT/PLT比值对脓毒症心肌损伤的预警价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2022, 31(8): 1071-1076. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2022.08.010 |
| [26] | 降钙素原在儿童下呼吸道感染临床应用专家共识组. 降钙素原在儿童下呼吸道感染临床应用专家共识(2022版)[J]. 中华急诊医学杂志, 2022, 31(12): 1578-1587. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2022.12.002 |
| [27] | Danion F, Duval C, Séverac F, et al. Factors associated with coinfections in invasive aspergillosis: a retrospective cohort study[J]. Clin Microbiol Infect, 2021, 27(11): 1644-1651. DOI:10.1016/j.cmi.2021.02.021 |
| [28] | Lao MX, Zhang KC, Zhang M, et al. Clinical features and co-infections in invasive pulmonary aspergillosis in elderly patients[J]. Infect Drug Resist, 2020, 13: 3525-3534. DOI:10.2147/IDR.S273946 |
| [29] | Bassetti M, Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions[J]. J Antimicrob Chemother, 2017, 72(suppl_1): i39-i47. DOI:10.1093/jac/dkx032 |
| [30] | Zhong YX, Ji T, Qin D, et al. Clinical characteristics and risk factors of in-hospital mortality in patients coinfected with Pneumocystis jirovecii and Aspergillus[J]. J Mycol Med, 2023, 33(1): 101330. DOI:10.1016/j.mycmed.2022.101330 |
| [31] | de Roux A, Ewig S, García E, et al. Mixed community-acquired pneumonia in hospitalised patients[J]. Eur Respir J, 2006, 27(4): 795-800. DOI:10.1183/09031936.06.00058605 |
| [32] | Zhong L, Dong ZH, Liu FQ, et al. Incidence, clinical characteristics, risk factors and outcomes of patients with mixed Candida/bacterial bloodstream infections: a retrospective study[J]. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2022, 21(1): 45. DOI:10.1186/s12941-022-00538-y |