尽管抗生素以及复苏治疗近年来取得了长足的进步，全身性感染仍然是导致重症患者死亡的重要原因，病死率高达30%~70%［1］。早期积极治疗对于改善感染患者预后具有重要临床意义。要想实现早期治疗，早期的诊断就显得十分重要和必要。全身性感染由于缺乏特异性的临床症状及体征，且表现各异，使得早期诊断变得非常复杂和困难。寻找早期诊断方法成为临床医生关注的热点。
　　机体发生全身性感染后，生物标记物的改变要早于临床症状和体征，有可能在全身性感染早期诊断上起着重要的作用。临床医生也致力于寻找一种或一组生物标记物能进行早期诊断、指导临床治疗并评估患者预后。大约有178种不同的全身性感染生物标记物用于全身性感染诊治［2］，临床常用的有C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1）等。但是目前没有一个生物标记物能明确用于全身性感染的诊治。因此，临床医生有必要充分认识生物标记物在感染诊治中的作用，以期更好地用于临床。
1生物标记物有助于全身性感染的诊断
1.1 C反应蛋白（CRP）
　　CRP的临床应用已经有80年的历史，是临床应用最广泛的生物标记物之一。CRP主要由肝细胞合成的急性期蛋白，在炎症反应及组织损伤应答中迅速产生，刺激发生后24~48 h血液循环中CRP浓度急剧增加，并随着刺激的消失浓度迅速下降。因此，CRP的血清浓度成了炎症反应的可靠指标并被临床广泛关注。
　　毫无疑问，许多研究证实了在全身性感染中CRP浓度明显升高。然而，在创伤、应激、急性胰腺炎早期CRP也明显升高。CRP并不能区别感染和非感染导致的机体炎症反应，因此CRP对于全身性感染的的诊断价值仍不令人满意。有研究显示，CRP对全身性感染的阳性预计值不高，而阴性预计值为81%~97%［3］，作为全身性感染的排除性诊断，CRP具有较高的临床意义。此外，CRP达到峰值浓度的时间较慢，也不利于早期诊断。
1.2降钙素原（PCT）
　　PCT是降钙素的前肽，由116个氨基酸组成。正常情况下PCT主要由甲状腺滤泡旁细胞分泌，血浆水平较低。PCT升高主要与内毒素的诱导有关，反应了炎症反应的活跃程度。在全身性感染2~4 h内PCT即可升高，6~8 h达到高峰。目前PCT作为全身性感染的生物标记物，广泛应用于临床，其诊断价值明显优于CRP［4］。
　　PCT对于细菌感染具有较高的诊断价值［5- 6］。首先，PCT升高有助于鉴别是否有细菌感染。虽然非感染性因素引起的全身炎症反应也可影响PCT的变化，创伤患者血清PCT浓度在2～4 h内也会迅速增高，并在创伤发生1 d或2 d达到高峰，但之后显著下降，而持续增高或逐渐增高的血清PCT浓度常提示感染。其次，PCT水平可以有助于鉴别全身性感染病原体的种类。Cuquemelle等［7］针对H1N1患者的研究显示，合并细菌感染的患者PCT明显升高，而未合并细菌感染的患者PCT无明显升高。Petrikkos等［8］研究发现细菌感染导致的PCT升高较真菌感染明显。可见，PCT对于细菌感染诊断具有一定的临床意义。
　　尽管PCT较其他生物标记物的诊断价值有所提高，其准确性仍然受到挑战。目前研究显示PCT对于全身性感染的诊断价值其灵敏度为74.8%~100%，特异度为70%~100%，阳性预计值为55%~100%，阴性预计值为56.3%~97%［3］。因此，连续监测PCT浓度并结合临床实际情况综合判断，可进一步提高其诊断价值。
1.3髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1）
　　TREM-1是免疫球蛋白超家族的成员之一，可选择性表达于中性粒细胞和高表达CD14的单核细胞。TREM-1有一个短的细胞内结构阈，当与某一配体如细菌细胞壁多糖结合后，可协同信号转导分子DAP12一起触发炎症细胞因子的分泌并放大宿主对病原体的免疫应答。与非感染性应答相反，TREM-1在感染性应答反应中上调。被激活的吞噬细胞表面脱落的可溶性TREM-1(sTREM-1)可在人体体液(如血液、支气管肺泡灌洗液等)中被定量测定。
　　TREM-1在全身性感染的诊断中也存在争议。Bouchon等［9］首次报告TREM-1作为介导全身性感染的关键介质，中性粒细胞和单核/巨噬细胞表面表达TREM-1显著增加，触发并扩大了机体炎症反应。还有学者观察了TREM-1对全身性感染的诊断价值，当TREM-1阈值为60 μg/L时，对于全身性感染诊断的敏感性为96%，特异性为89%，提示其诊断价值较PCT与CRP高。然而后期大量的研究却对其提出了质疑。Bopp等［10］发现TREM-1并不能有效鉴别感染或非感染导致的炎症反应。Anand等［11］通过监测肺泡灌洗液中的TREM-1发现其对呼吸机相关性肺炎的诊断价值也较低，其阴性预计值为85.5%，而阳性预计值仅为27.6%。因此，TREM-1在全身性感染诊断中的应用价值仍有待更多更大样本的临床试验证实。
1.4其他
　　除了以上常用的生物标记物之外，很多学者在致力寻找其他的生物标记物，如血清淀粉样蛋白A、部分活化凝血活酶时间（APTT）、白介素-8（IL-8）、CD25、Toll样受体2（TLR-2），等等。其中还针对不同病原体进行了生物标记物的研究，如针对真菌感染的甘露聚糖、半乳甘露聚糖、(1,3)-β-D-葡聚糖等等；针对病毒感染的γ干扰素诱导蛋白10（IFN-γ-inducible protein 10, IP-10）等［3］。然而，由于这些生物标记物的诊断价值都不高，甚至尚处于动物实验阶段，因此需要进一步的研究。
2生物标记物指导抗感染治疗，评价抗
感染疗效抗生素是全身性感染治疗的重要方面，及时停用抗生素一直是临床面临的难题。生物标记物反映了全身性感染机体炎症反应的程度，其动态的变化可以评价抗感染的疗效，通过动态监测来指导抗生素的使用，希望尽早停用抗生素的使用，从而减少微生物对抗生素的耐药性。
2.1C反应蛋白（CRP）的指导价值
　　在全身性感染时，CRP可以明显增高，而随着感染趋于控制，CRP水平将逐渐下降。早年的回顾性研究显示如果CRP较前一天降低25%以上，其预测感染控制的敏感性为97%，特异性为95%［12］。Schmit和Vincent研究发现感染患者对抗生素治疗有效者CRP水平下降明显，而如果在最初24 h内CRP无明显下降甚至升高，则提示抗生素疗效不佳［13］。然而，依据CRP的变化指导抗生素的研究目前仅局限于新生儿［14］，却无针对成人的研究。
2.2降钙素原（PCT）的指导价值
　　PCT尽管应用于临床较晚，但其对于全身性感染的诊断价值较CRP高，对细菌感染的阴性预计值很高，有理由通过PCT的变化来指导抗生素使用。早年有研究显示，对于临床怀疑下呼吸道感染患者测定PCT，PCT 0.5 μg/L为截点，低于此水平可以不考虑使用抗生素，结果显示明显降低抗生素的使用率，而不影响患者治疗效果［15］。后续研究显示依据PCT的变化指导社区获得性感染的抗生素治疗，在保证治疗效果的同时，可以明显缩短抗生素使用时间。即使对于严重全身性感染和感染性休克患者依据PCT指导抗生素，可以使抗生素的暴露率降低约50%而不影响预后［16-17］。
　　然而，最近丹麦的一个多中心随机对照研究却发现依据PCT指导抗生素治疗，并不能缩短抗生素使用时间，尽管对病死率无影响，但会延长ICU住院时间及机械通气时间［18］。可见，我们仍需要更多的临床研究来证实是否可以依据PCT指导抗生素治疗。
2.3其他生物标记物的指导价值
　　目前绝大部分研究仅限于生物标记物的诊断价值，用于指导抗生素治疗的相关研究则较少。除CRP及PCT外，鲜有针对其他生物标记物指导抗生素治疗的研究。
3问题和展望
　　生物学标记物在全身性感染早期诊断、疗效评估以及抗生素的使用均显示出一定的临床意义。尽管目前全身性感染的生物标记物多种多样，然而单一指标都不足以明确诊断，指导治疗。是否通过生物标记物的联合应用提高准确性仍然有待研究。
　　总之，全身性感染的诊治仍然是困惑临床医生的难题。生物标记物的检测给临床医生提供了新的手段，但必须动态监测，并且结合患者的临床信息，才能尽早的做出准确的判断，使得生物标记物更好应用于临床。
参考文献
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（收稿日期：2011-11-02）