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调控Hippo信号通路促进间充质干细胞修复急性呼吸窘迫综合征肺损伤
Modulation of Hippo signaling promotes mesenchymal stem cells to optimize lung repair in murine lipopolysaccharide induced ARDS
作者:董亮,李朗,陈意喆,惠皎洁    发布日期:2019-07-03    

目的 探讨通过调控 Hippo 信号通路促进间充质干细胞(MSC)修复脂多糖(LPS)诱导急性呼吸窘迫综合征(ARDS)肺损伤的作用。方法 通过慢病毒载体转染构建低表达大肿瘤抑制因子 1(LATS1) 基因的 C57BL/6 小鼠骨髓来源的 MSC(mMSCs) 细胞系,气道内给予 2 mg/mL LPS 50 μL 复制小鼠ARDS模型,SPF 级 C57BL/6 雄性小鼠随机(随机数字法)分为 4组(n=36):正常对照组、ARDS组、ARDS+ 空干扰病毒转染的 mMSCs (MSC-shcontrol) 治疗组、ARDS+ 转染干扰 LATS1 病毒的 mMSCs(MSC-shLATS1) 治疗组。成模后 3、7、14 d 后处死小鼠并收集肺组织及支气管肺泡灌洗液 (BALF) 样本。近红外荧光成像、免疫荧光染色及 Western blot 评估 mMSCs在肺组织的存留及向肺泡Ⅱ型肺泡上皮 (AT Ⅱ ) 细胞的分化;测定肺组织湿质量/ 体质量比 (LWW/BW)、BALF 中总蛋白 (TP) 和白蛋白 (ALB)水平及评价 mMSCs 对肺水肿的改善效应;Western blot 检测上皮紧密连接蛋白 Occludin 反映 mMSCs 对肺泡上皮通透性影响;ELISA 检测 BALF 中IL-1β、IL-6 及IL-10 含量评估 mMSCs 对肺组织炎症反应的影响;肺组织行 HE 染色及肺损伤评分评估 mMSCs 对肺损伤的修复作用;肺组织行 Masson 染色及肺纤维化评分评估 mMSCs 对肺纤维化的影响。结果 MSC-shLATS1 治疗组 3、7、14 d mMSCs 在ARDS肺组织内存留数量( 个 /HP)[(26.25±4.58)、(20.49±3.86)、(13.77±3.55)] 均 较 MSC-shcontrol 治疗组 [(12.13±3.75)、(9.97±2.76)、(6.89±2.10)] 更多 ( 均 P<0.05),14 d 向 AT Ⅱ细胞的分化比例 [(64.12±15.29)%] 也较 MSC-shcontrol 治疗组 [(19.64±3.71)%] 更高 (P<0.05);MSC-shLATS1 治疗组3 d及14 d LWW/BW、BALF中TP和ALB水平[(9.85±1.51)及(6.11±0.83)mg/g、(5.12±0.87)及(3.05±0.87) (mg/mL)、(0.44±0.18) 及 (0.33±0.04) mg/mL] 均 较 MSC-shcontrol 治疗组 [(14.88±1.74) 及(8.04±1.70)mg/g、(8.08±1.72) 及 (5.94±1.20) (mg/mL)、(0.71±0.21) 及 (1.07±0.29) (mg/mL)] 下 降( 均 P<0.05),其 14 d Occludin 蛋白相对表达 [(0.79±0.11)] 较 MSC-shcontrol 治疗组 [(0.49±0.19)] 升高 (P<0.05);MSC-shLATS1 治疗组 BALF 中IL-1β、IL-6 浓 度 [(60.11±8.58)、(101.74±11.55)(pg/mL)] 较 MSC-shcontrol 治疗组 [(99.26±14.32)、(145.54±13.29)(pg/mL)] 更 低 ( 均 P<0.05),但IL-10浓度 [(316.65±37.88)(pg/mL)] 较 MSC-shcontrol 治疗组 [(190.83±22.61)(pg/mL)] 更高 (P<0.05);MSC shLATS1 治疗组 3 d、14 d 肺损伤评分及 14 d 肺纤维化评分 [(7.18±1.12)、(3.33±0.49) 及 (0.68±0.12)]均较 MSC-shcontrol 治疗组 [(9.72±1.45)、(5.11±0.86) 及 (1.47±0.18)] 降低 ( 均 P<0.05)。结论 通过低表达 LATS1 基因抑制 Hippo 信号通路能促进 mMSCs 对ARDS肺损伤的修复效应。

董亮,李朗,陈意喆,惠皎洁. 调控Hippo信号通路促进间充质干细胞修复急性呼吸窘迫综合征肺损伤[J]. 中华急诊医学杂志, ,: 855-862.
DOI号:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.07.011

基金项目:国家自然科学基金(81400054);江苏省自然科学基金(BK20140122);江苏省青年医学重点人才项目(QNRC2017179)

关键词: Hippo信号通路 间充质干细胞 肺泡II型上皮细胞 急性呼吸窘迫综合征 肺损伤修复



  • 引证文献(引用了本文的文献)
  • 1) 田书宁. 双调蛋白对小鼠损伤肺组织的修复作用及机制研究[J]. 中华急诊医学杂志,2022,31,1:47-54
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