缺血-再灌注（ischemia-reperfusion,IR）损伤是指缺血的组织、器官经
恢复血液灌注后其功能障碍和结构损伤反而加重的现象。IR损伤常发生于休克或心搏骤停后复苏、器官移植术、动脉搭
桥术和断肢（指、趾）再植术等。阿片样物质不仅具有强大的中枢镇痛作用，广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗中，而且
尚可减轻许多组织、器官的IR损伤。本文就阿片样物质对IR损伤影响的研究进展作一综述。
1阿片样物质的分类
　　按药物来源，阿片样物质分为三类：⑴天然阿片生物碱：如吗啡、可待因。⑵半合成生物碱：如双氢可待因。⑶合
成麻醉性镇痛药：如哌替啶、芬太尼族。其中吗啡、芬太尼及其衍生物目前临床应用最为广泛。
2阿片样物质对IR损伤的影响
2.1芬太尼
　　Kato等建立大鼠离体心脏IR模型，缺血前15 min给予含芬太尼740 nmoL/L的灌流液至再灌注末，结果其心室发展压
（收缩压峰值与舒张末压之差)、左室压力最大上升及下降速率（+dP/dtmax及-dP/dtmin）显著提高［1］，心肌梗死面
积明显减小［2］，说明芬太尼预处理可改善IR心肌收缩功能［1］和减轻梗死心肌IR损伤［2］。
2.2瑞芬太尼
　　瑞芬太尼是一种超短效高选择性μ阿片受体激动剂，也可激动δ和κ阿片受体的一种新型的麻醉性镇痛药。
2.2.1对心脏IR损伤的影响于大鼠在体心脏缺血前30 min静脉泵注瑞芬太尼［6 μg/(kg·min)］5 min、间停5 min，循
环3次［3-4］；或于离体心脏缺血前用含瑞芬太尼的灌注液灌注5 min，再用K-H液冲洗5 min，共3次［5］；或于大鼠
在体心脏缺血末5 min静脉输注瑞芬太尼［10或20 μg/(kg·min)］至再灌注初5min ［6］，均可使心肌梗死面积明显
减小［3-6］。提示，瑞芬太尼预处理及后处理可减轻心脏IR损伤［3-6］ 。
2.2.2对脑IR损伤的影响大鼠不完全性脑缺血前30 min静脉输注瑞芬太尼1.2 μg/(kg·min) 5 min，间停5 min，循环3
次，结果神经细胞凋亡指数（AI）较IR组明显降低，说明瑞芬太尼预处理可减轻脑IR损伤［7］。
2.2.3对肝脏IR损伤的影响Yang等［8］报道，给予大鼠静脉注射瑞芬太尼1 μg/kg后，再以2或20 μg/(kg·min)的速
率持续静脉输注15 min，10 min后行肝脏IR，结果与IR组比，瑞芬太尼组血清转氨酶浓度明显降低，且肝病理损伤和肝
细胞凋亡亦显著减轻，提示瑞芬太尼预干预可减轻肝脏IR损伤。
2.3吗啡
2.3.1对心脏IR损伤的影响于大鼠在体心脏缺血前蛛网膜下腔输注吗啡1 μg/kg 15 min［9］和于心脏缺血前10 min静
注吗啡0.36 mg/kg［10］，及于大鼠离体心脏缺血前25 min心脏输注含吗啡1 μmol/L的灌流液［11］，结果其吗啡组
可使再灌注后心肌梗死面积缩小［9,11］、血清CK-MB和cTnI降低［10］，说明吗啡预处理可减轻心脏IR损伤［9-11］
。另有众多实验证明，再灌注初始给予吗啡后处理亦可使IR心肌梗死面积明显减小［12-15］。
2.3.2对肾脏IR损伤的影响Habibey和Pazoki-Toroudi［16］于大鼠皮下注射吗啡20～30 mg/kg，连续注射5 d后行肾IR
，结果吗啡组滤过钠排泄分数［FE（Na）］、血肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）浓度显著降低、肌酐清除率（CCr）增加
，并且肾组织损伤明显减轻，提示吗啡可减轻肾脏IR损伤。
2.3.3对脑IR损伤的影响Rehni等［17］于脑缺血前腹腔注射吗啡8 mg/kg不仅使脑梗死面积显著减小，而且还可消除IR
对记忆力和自主协调能力的损害，说明吗啡可减轻脑IR损伤。
3阿片样物质减轻IR损伤的机制
3.1减少活性氧（ROS）产生
　　ROS是指化学活性远高于基态氧的某些特殊化学状态或某些含氧化合物，是引起氧化应激反应、导致IR损伤的最重
要物质。吗啡后处理减轻兔IR心脏损伤的同时血浆MDA浓度明显降低、SOD活性显著升高［14］。笔者近期研究发现，瑞
芬太尼预处理减轻大鼠肾脏IR损伤的同时肾组织MDA浓度降低、SOD活性升高［18］。提示吗啡后处理减轻心脏IR损伤和
瑞芬太尼预处理减轻肾脏IR损伤均与其增强抗氧化活性、减少ROS生成有关［14,18］。
3.2激活阿片受体和蛋白激酶C（PKC）
　　阿片受体主要分为μ、δ、κ三种亚型，均属于百日咳毒素敏感性Gi/o蛋白耦联受体。PKC是广泛分布于机体各组
织细胞内的一组具有单一肽链结构的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其激活为经细胞肌醇磷脂信号通路减轻IR损伤的关键环
节［19-20］。Kato和Fox［2］发现，Natrindole(NTD,δ-阿片受体拮抗剂)和白屈菜赤碱（chelerythrine, CHE,
PKC抑制剂 ）可消除芬太尼预处理缩小离体心脏IR心梗面积之作用，推测芬太尼预处理减轻心脏IR损伤与δ-阿片受体
和PKC激活有关。在瑞芬太尼预处理（RPC）或后处理前静注3种阿片受体拮抗剂NTD、nor-BNI（nor-Binaltorphimine,
κ-阿片受体拮抗剂）、CTOP(μ-阿片受体拮抗剂)［3,6］和PKC抑制剂（CHE）［4］，除CTOP对瑞芬太尼后处理减小IR
心梗面积的作用无影响［6］外，余均可拮抗瑞芬太尼减小IR心梗面积的作用，提示RPC心脏保护作用与三种阿片受体和
PKC激活有关［3-4］，瑞芬太尼后处理心脏保护作用涉及δ、κ阿片受体激活,而与μ受体无关［6］。另有报道,鞘内
注射δ、κ和μ阿片受体拮抗剂均可消除大鼠心脏缺血前及再灌注前鞘内给予吗啡减小IR心肌梗死面积的作用，提示中
枢神经系统的三种阿片受体均介导了鞘内注射吗啡减轻心脏IR损伤的作用［9,21］。
3.3激活腺苷受体
　　早期研究发现，选择性腺苷A1受体拮抗剂1,3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(1,3-depropyl-8-,DPCPX)可消除芬太尼预处
理改善室内发展压和左室内压变化速率的作用，说明腺苷A1受体激活介导了芬太尼预处理减轻心肌IR损伤的作用［1］
。Yao等［22］亦发现，吗啡用药前10 min或用药后即刻静脉应用腺苷受体拮抗剂（8-SPT,7.5 μg/kg）及吗啡用药前
10 min鞘内给予8-SPT50 mg/kg均能减弱大鼠心脏缺血前鞘内注射吗啡缩小心梗面积的作用，提示中枢和外周的腺苷受
体均参与了鞘内注射吗啡预处理对心肌的保护作用。
3.4诱导钾通道开放和抑制钙超载
　　ATP敏感性钾通道（KATP通道）分为细胞膜上KATP通道（sarcolemmal KATP channels,sarc KATP通道）和线粒体膜
上KATP通道(mitochondrial KATP channels,mitoKATP通道)，KATP通道（特别是mitoKATP通道）开放是减轻脏器IR损伤
的重要机制之一。钙敏感性钾通道（calcium activated K+ channels,KCa通道）是细胞膜/线粒体膜上与K+相关的另一
种通道，其分类及对IR脏器的保护作用均类似KATP通道。
3.4.1KATP通道开放研究发现，于小鼠全脑缺血前10 min静注优降糖5 mg/kg（非选择性KATP通道阻断剂）可减弱吗啡后
处理对IR神经元的保护作用［23］。5-羟基葵酸盐（5-HD,mKATP通道特异性阻断剂）也可消除吗啡后处理缩小大鼠离体
心脏IR心梗面积的作用［15］，提示吗啡后处理减轻IR神经元及心脏损伤与其使KATP通道开放有关 ［15,23］。5-HD可
消除瑞芬太尼预处理（RPC）使大鼠IR心梗面积减小、心肌线粒体酶活性升高、线粒体膜电位（MMP）降低之作用,推测
RPC减轻IR心肌细胞线粒体损伤与其使mKATP通道开放有关［5］。
3.4.2KCa通道开放应用1 μmol/L Paxilline(mKCa阻断剂)可消除吗啡预处理或后处理缩小大鼠离体心脏IR心梗面积之
作用，提示吗啡预/后处理对心肌的保护是通过mKCa通道开放实现的［11,13］。
3.4.3抑制钙超载贺志飚等［10］发现，大鼠在体心脏缺血前静注吗啡减轻心脏IR损伤的同时，线粒体内钙含量
（［Ca2+］m）下降、MPTPt1/2(MPTP达到50%开放所需时间)明显延长，证明吗啡预处理对IR心肌的保护作用与其抑制钙
超载和延长MPTPt1/2有关。
3.5抑制NF-κB激活和调控促炎性细胞因子浓度
　　过度炎症反应为IR损伤发生的重要机制之一，核因子κB（NF-κB）为调节免疫反应、应激反应、凋亡和炎症的核
转录因子［24］，对多种炎症介质的基因转录和表达具有调控作用。李文兵等［25］发现，心脏缺血前30 min持续静脉
泵注瑞芬太尼可通过降低IR心肌组织NF-κB的表达对心肌产生保护作用。另外，阿片样物质预处理尚可通过减少NF-κB
下游促炎症细胞因子IL-1β［26］、IL-6 ［26］和TNF-α［26-27］的产生及增加抗炎性因子IL-10生成［27］来减轻
心脏IR损伤［26-27］。
3.6抑制细胞凋亡
3.6.1调节凋亡相关基因表达大鼠心肌缺血前30 min和再灌注开始时分别持续静脉输注瑞芬太尼［6 μg/（kg·min)］
20 min均可使心梗面积缩小、磷酸化细胞外信号调节激酶（extracellular signal related protein kinases, ERK1/2
）升高、Bal-2基因表达增加和Bax基因表达降低、细胞色素C释放减少，推测瑞芬太尼通过上调Bal-2和下调Bax基因表
达及激活磷酸化ERK1/2来抑制细胞色素C释放，从而抑制IR心肌细胞凋亡［28］。另有研究证明，瑞芬太尼预处理通过
抑制Bax蛋白表达降低,提高Bcl-2蛋白表达，从而提高Bcl-2/Bax蛋白表达比值而抑制神经元凋亡减轻IR脑损伤［7］。
3.6.2激活PI3K/Akt信号转导通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是IR损伤防御反应的启动子，激活后磷酸化其下游的蛋白
丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）（蛋白激酶B），使Akt转位于胞膜并活化，进而磷酸化一系列凋亡调控蛋白发挥抗凋亡作用
。王志等［12］研究发现，心肌缺血前20 min静注渥曼青霉素（PI3K特异性阻断剂）15 μg/kg可消除吗啡后处理减轻
心肌IR损伤的同时，尚可消除吗啡使心肌组织磷酸化Akt表达上调之作用，说明吗啡后处理减轻心肌IR损伤机制与其激
活PI3K/Akt信号转导通路有关。
3.7激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号转导通路
　　MAPKs信号转导通路在调节细胞生存和凋亡过程中具有关键性作用，而丝裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)是MAPK家
族的重要成员之一。研究表明，吗啡预处理(MPC)可降低心肌梗死区与缺血危险区之比(IS/AAR)、增加磷酸化p38MAPK表
达，而于心脏缺血前应用p38MAPK选择性拮抗药SB203580，可消除MPC降低IS/AAR的作用，提示p38MAPK激活是MPC对缺血
后心肌保护信号机制中的介导因子［29］。
3.8上调热休克蛋白27（HSP27）表达
　　HSP27是热休克蛋白家族中低分子量蛋白质之一，其高表达可明显减轻氧化应激所致的细胞凋亡［30］。将吗啡1.0
mg/kg于兔在体心脏缺血前24 h时静注可使IR心梗面积缩小的同时HSP27表达水平增高，提示吗啡预处理对IR心脏的延迟
性保护作用可能与HSP27表达增加有关［31］。于大鼠离体心脏再灌注初给予10-6mol/L吗啡灌注可使乳酸脱氢酶释放明
显减少，磷酸化HSP27表达明显升高，说明吗啡后处理减轻心肌IR损伤与其使HSP27磷酸化增加有关［32］。
3.9钙调节蛋白和降钙素基因相关肽增加
　　钙调节蛋白(calmodulin,CaM)是一种依赖Ca2+的蛋白，通过与Ca2+可逆性结合，调节Ca2+的跨膜转运和肌浆网对
Ca2+的摄取和释放，其活性增高表明细胞内游离Ca2+增加，钙平衡紊乱发生［33］。在大鼠心脏缺血前脑室内注射吗啡
使心梗面积明显缩小的同时，海马区CaM表达增强，血浆降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)
水平增加，而舒马普坦（CGRP释放抑制剂）可减弱吗啡预处理减小IR脑梗死面积和消除记忆力和自主协调能力损害的效
应，说明吗啡减轻IR心肌和神经元损伤作用与其使CGRP释放［17,34］和CaM表达增加［34］有关。
　　综上所述，阿片样物质通过减少活性氧产生，激活阿片受体、腺苷受体和蛋白激酶C，开放钾通道和减轻钙超载，
抑制细胞凋亡等机制，减轻组织、器官IR损伤，但确切机制有待进一步阐明。本文的所引用的文献大多是关于心肌IR损
伤。能否将这些实验结果向其他器官、组织推论，值得商榷。
参考文献
［1］Kato R, Ross S, Fox P. Fentanyl protects the heart against ischaemic injury via opioid receptors,
adenosine A1 receptors and KATP channel linked mechanisms in rats［J］. Br J Anaesth,2000,84(2):204-214.
［2］ Kato R, Fox P. Fentanyl reduces infarction but not stunning via δ-opioid receptors and protein
kinase C in rats［J］. Br J Anaesth,2000,84(5):608-614.
［3］ 张野, 顾尔伟, 张健, 等. 阿片受体在瑞芬太尼预适应对大鼠缺血后心脏保护中的角色［J］. 中国药理学通
报,2006,22(2): 220-223.
［4］ Zhang Y, Chen ZW, Girwin M, et al. Remifentanil mimics cardioprotective effect of ischemic
preconditioning via protein kinase C activation in open chest of rats［J］. Acta Pharmacol Sin,2005,26
(5):546-550.
［5］ 范海鹏, 刘振海, 林常森, 等. 瑞芬太尼预处理对缺血再灌注心肌线粒体功能的影响及机制［J］. 山东医
药,2009,49（22）:22-24.
［6］ Wong GT, Li R, Jiang LL, et al. Remifentanil post-conditioning attenuates cardiac ischemia-
reperfusion injury via kappa or delta opioid receptor activation［J］. Acta Anaesthesiol Scand, 2010,54
(4):510-518.
［7］ 贾丽玲, 曹定睿, 张维智, 等. 瑞芬太尼预处理对大鼠脑缺血再灌注后神经细胞凋亡及Bcl-2 Bax表达的影响［J
］. 中国药物与临床,2010,10(2):171-173.
［8］ Yang LQ, Tao KM, Liu YT, et al. Remifentanil preconditioning reduces hepatic ischemia-reperfusion
injury in rats via inducible nitric oxide synthase expression［J］. Anesthesiology, 2011,114(5):1036-
1047.
［9］ Wong GT,Ling Ling J,Irwin MG.Activation of central opioid receptors induces cardioprotection
against ischemia-reperfusion injury［J］.Anesth Analg, 2010, 111(1): 24-28.
［10］贺志飚, 彭再梅, 金丽艳, 等. 吗啡预处理对大鼠缺血再灌注损伤心肌线粒体通透性转换孔的影响［J］. 中南
大学学报：医学版, 2010,35(8):800-806.
［11］ Frssdorf J, Huhn R, Niersmann C, et al. Morphine induces preconditioning via activation of
mitochondrial K(Ca) channels［J］. Can J Anaesth,2010,57(8):767-773.
［12］ 王志, 赵惠娟, 李玉娟, 等. 吗啡后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响及PI3K/Akt信号通路在其中的作用
［J］. 中华麻醉学杂志,2009,29(3):254-257.
［13］ Huhn R, Heinen A, Weber NC, et al. Ischaemic and morphine-induced post-conditioning: impact of
mK(Ca) channels ［J］.Br J Anaesth,2010,105(5):589-595.
［14］ 龚子曦，冉珂，常业恬，等.吗啡后处理对兔心肌缺血再灌注损伤的影响［J］.浙江大学学报:医学版,2009,38
(5): 521-524.
［15］ Chen Z, Li T, Zhang B. Morphine postconditioning protects against reperfusion injury in the
isolated rat hearts［J］. J Surg Res,2008,145(2):287-294.
［16］ Habibey R, Pazoki-Toroudi H. Morphine dependence protects rat kidney against ischaemia-
reperfusion injury［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol,2008,35(10):1209-1214.
［17］ Rehni AK, Singh TG, Jaggi AS, et al. Pharmacological preconditioning of the brain: a possible
interplay between opioid and calcitonin gene related peptide transduction systems［J］. Pharmacol
Rep,2008,60(6):904-913.
［18］ 刘瑶,吕艳霞,吕会新,等.不同剂量瑞芬太尼对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的影响［J］.中华麻醉学杂志,2011,32
(1):99-101.
［19］ 王万铁,王方岩,陈寿权,等.左旋精氨酸对兔肺缺血-再灌注损伤时蛋白激酶C基因表达的影响［J］.中华急诊医
学杂志,2006,15(12):1097-1101.
［20］ 路小光,战丽彬,范治伟,等.失血性休克并发急性肺损伤大鼠蛋白激酶C的表达［J］.中华急诊医学杂志,2005,14
（10）:807-810.
［21］ Ling Ling J, Wong GT, Yao L, et al. Remote pharmacological post-conditioning by intrathecal
morphine：cardiac protection from spinal opioid receptor activation［J］. Acta Anaesthesiol Scand, 2010,
54(9): 1097-1104.
［22］ Yao L, Wong GT, Xia Z, et al. Interaction Between Spinal Opioid and Adenosine Receptors in Remote
Cardiac Preconditioning: Effect of Intrathecal Morphine［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2011, 25（3）:
444-448.
［23］ Pateliya BB, Singh N, Jaggi AS. Possible role of opioids and KATP channels in neuroprotective
effect of postconditioning in mice［J］. Biol Pharm Bull,2008,31(9): 1755-1760.
［24］ 冉珂,段开明,邹定全,等.异氟醚预处理延迟相对兔心肌缺血再灌注损伤核因子-κB的影响［J］.中华急诊医学
杂志,2008,17(8):834-837.
［25］ 李文兵, 刘保江, 韩冲芬, 等. 急性心肌缺血再灌注犬心肌组织NF-κB的表达与瑞芬太尼的干预作用［J］. 中
西医结合心脑血管病杂志,2008,6(6):677-679.
［26］ 秦汉, 彭晓红, 程江霞, 等. 瑞芬太尼对大鼠心肌缺血再灌注时血清TNF-α、IL-1β和IL-6浓度的影响［J］.
中华麻醉学杂志, 2008,28(3):272-275.
［27］ 卢向航, 冉珂, 徐军美, 等. 延迟相吗啡预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］. 中国体外循环杂志
,2008,6(3): 180-182.
［28］ Kim HS, Cho JE, Hong SW, et al. Remifenatil protects myocardium through activation of anti-
apoptotic pathways of survival in ischemia-reperfused rat heart［J］. Physiol Res, 2010, 59(3):347-356.
［29］ Zhang Y, Gu EW, Zhang J, et al. Role of p38 mitogen-activated protein kinases in cardioprotection
of morphine preconditioning［J］.Chin Med J(Engl),2007,120(9):777-781.
［30］ 周红梅,尤文军,张晓进,等.热休克蛋白27改善小鼠内毒素血症心功能不全的机制［J］.中华急诊医学杂
志,2010,19(5):482-487.
［31］ 卢向航,冉珂,徐军美,等. 吗啡预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的延迟相保护作用［J］. 浙江大学学报：医学
版,2009,38(4):399-403.
［32］ Mourouzis I, Saranteas T, Perimenis P, et al. Morphine administration at reperfusion fails to
improve postischaemic cardiac function but limits myocardial injury probably via heat-shock protein 27
phosphorylation ［J］. Eur J Anaesthesiol, 2009,26(7):572-581.
［33］ 唐玲华,夏中元,詹丽英,等.磷酸肌酸钠对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护效应及机制［J］.中华急诊医学杂
志,2010,19(11):1176-1179.
［34］ Zhang Y, Irwin MG, Lu Y, et al. Intracerebroventricular administration of morphine confers remote
cardioprotection- role of opioid receptors and calmodulin［J］. Eur J Pharmacol, 2011,656（1/3）:74-80.
（收稿日期：2012-04-27）
（本文编辑：邵菊芳）