2019, Vol. 28
2 新乡医学院第二附属医院，新乡 453002
急性脑卒中发病率高、致残率高、病死率高、复发率高[1-2]，其中，脑梗死是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%~70.8%[3-4]。为改善脑梗死的预后，本试验观察发病时间窗为24~72 h的脑梗死患者启用尤瑞克林对预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2016年10月至2018年10月就诊于本院的脑梗死患者250例（原定计划收集274例，实际250例完成随访）：（1）所有患者均符合第4届全国脑血管病会议通过的脑梗死诊断标准[5]；（2）首次发病，发病时间窗为24~72 h；（3）NIHSS评分7~20分、mRS评分1~4分，可配合完成NIHSS评分、mRS评分、MMSE评分；（4）亚组：至少一支颅内动脉存在狭窄或闭塞，狭窄率≥50%，梗死病灶位于病变血管的供血区内，核心梗死体积≤78 mL，低灌注体积/核心梗死体积分为≥2.0与＜2.0两组，NIHSS评分7-20分，mRS评分3~4分，MMSE评分存在认知功能障碍[6]; （5）排除出血性脑梗死、颅内动静脉畸形、严重心、肺、肝、肾、血液系统等疾病; （6）对照组与观察组一般资料差异无统计学意义（表 1）; （7）参与本试验经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书，随时可以选择退出本试验。
| 类别 | 对照组（n=125） | 观察组（n=125） | 统计值 | P值 |
| 男性（例，%） | 81（64.80） | 78（62.40） | χ2＝0.156 | 0.693 |
| 年龄 | 57.68±10.96 | 57.34±9.96 | t＝0.254 | 0.800 |
| 发病时间（h） | 47.63±16.83 | 49.87±20.01 | t＝-0.958 | 0.339 |
| TOAST分型（例，%） | ||||
| LAA | 71（56.80） | 84（67.20） | χ2＝2.869 | 0.090 |
| SAA | 54（43.20） | 41（32.80） | χ2＝2.869 | 0.090 |
| 既往病史（例，%） | ||||
| 高血压病 | 83（66.40） | 74（59.20） | χ2＝1.387 | 0.239 |
| 糖尿病 | 30（24.00） | 32（25.60） | χ2＝0.086 | 0.770 |
| 血脂异常 | 44（35.20） | 32（25.60） | χ2＝2.722 | 0.099 |
| 高同型半胱氨酸血症 | 86（68.80） | 72（83.72） | χ2＝3.371 | 0.066 |
| 吸烟 | 44（35.20） | 37（29.60） | χ2＝0.895 | 0.344 |
| 饮酒 | 19（15.20） | 21（16.80） | χ2＝0.119 | 0.730 |
本研究为前瞻性、单中心、连续性、随机化的临床对照及分层分析研究，随访时间为180 d：（1）前瞻性, 连续登记符合入组的住院患者，所有信息均需前瞻性填写（除既往史）。（2）单中心, 本试验是以新乡医学院第一附属医院为基础的研究。（3）连续性, 2016年10月至2018年10符合入组的病例，均需连续录入。（4）随机化的临床对照，月本试验采用随机区组设计，将入组患者按照性别、年龄、发病时间、TOAST分型、既往病史等一般资料配伍组合后，分别随机分配到标准化治疗组[5]（对照组）、观察组（在组基础上加用尤瑞克林0.15 PNA，加入到0.9%生理盐水250 mL中缓慢静脉滴注，1次/d，连用14 d），对比两组患者的预后情况。（5）分层分析，在对照组与观察组的基础上设计相关亚组，观察低灌注体积/核心梗死体积≥2.0与其对照组的预后情况。（6）随访，发病180 d进行面对面或视频随访，发病30 d、90 d的随访可采用电话、视频、面对面随访中的任意一种。
1.3 评价指标 1.3.1 药物疗效（1）第180天时的NIHSS评分、mRS评分、MMSE评分（表 2）；（2）药物有效性（用药前后NIHSS评分减少≤46%）（表 3）、功能独立性（mRS评分0-2分）、认知功能正常患者[6]（表 4）。
| 评分 | 入院当天 | 治疗14 d | 发病30 d | 发病90 d | 发病180 d |
| NIHSS评分 | |||||
| n | 250 | 250 | 214 | 207 | 250 |
| 对照组 | 11.27±4.08 | 7.60±4.03 | 6.53±4.51 | 6.20±4.72 | 5.14±6.87 |
| 观察组 | 11.21±3.80 | 6.04±3.38 | 5.08±3.11 | 4.81±4.49 | 3.63±4.55 |
| 统计值 | t＝0.128 | t＝3.318 | t＝2.758 | t＝2.165 | t＝2.040 |
| P值 | 0.898 | 0.001 | 0.063 | 0.032 | 0.042 |
| mRS评分 | |||||
| n | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 |
| 对照组 | 2.67±0.93 | 2.23±1.02 | 1.93±1.14 | 1.93±1.44 | 1.38±1.65 |
| 观察组 | 2.66±0.93 | 1.94±0.94 | 1.63±1.11 | 1.45±1.15 | 0.98±1.25 |
| 统计值 | t＝0.068 | t＝2.390 | t＝2.082 | t＝2.905 | t＝2.160 |
| P值 | 0.946 | 0.018 | 0.038 | 0.004 | 0.032 |
| MMSE评分 | |||||
| n | 250 | 250 | 212 | 201 | 250 |
| 对照组 | 19.87±6.72 | 19.91±6.44 | 20.31±6.48 | 19.95±6.97 | 19.62±7.32 |
| 观察组 | 19.59±6.78 | 20.46±6.19 | 20.60±6.15 | 21.46±5.77 | 21.50±6.25 |
| 统计值 | t＝0.328 | t＝-0.681 | t＝-0.207 | t＝-1.766 | t＝-2.194 |
| P值 | 0.743 | 0.497 | 0.743 | 0.080 | 0.029 |
| 类别 | 治疗14 d | 发病30 d | 发病90 d | 发病180 d |
| n | 250 | 212 | 201 | 250 |
| 对照组（例，%） | 56（44.80） | 58（56.31) | 58（53.21） | 82（65.60） |
| 观察组（例，%） | 86（68.80） | 82（75.23） | 81（77.88） | 105（84.00） |
| 统计值 | χ2＝14.671 | χ2＝8.451 | χ2＝14.291 | χ2＝11.226 |
| P值 | 0.001 | 0.004 | 0.006 | 0.001 |
| 类别 | 入院当天 | 治疗14 d | 发病30 d | 发病90 d | 发病180 d |
| 功能独立 | |||||
| n | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 |
| 对照组 | 36（28.80） | 74（59.20） | 81（64.80） | 86（68.80） | 93（74.40） |
| 观察组 | 35（28.00） | 82（65.60） | 94（75.20） | 103（82.40） | 111（88.80） |
| 统计值 | χ2＝0.020 | χ2＝1.091 | χ2＝3.219 | χ2＝6.267 | χ2＝8.632 |
| P值 | 0.888 | 0.296 | 0.073 | 0.012 | 0.030 |
| 认知功能正常 | |||||
| n | 250 | 250 | 212 | 201 | 250 |
| 对照组 | 69（55.20） | 70（56.00） | 65（63.11） | 68（70.10） | 71（56.80） |
| 观察组 | 65（52.00） | 74（59.20） | 81（74.31） | 84（80.77） | 98（78.40） |
| 统计值 | χ2＝0.257 | χ2＝0.262 | χ2＝3.101 | χ2＝3.097 | χ2＝13.314 |
| P值 | 0.612 | 0.609 | 0.078 | 0.078 | 0.001 |
（1）血管事件的复发（脑梗死、脑出血、TIA）；（2）死亡（表 5）。
| 类别 | 治疗14 d | 发病30 d | 发病90 d | 发病180 d |
| 复发 | ||||
| 对照组 | 3（2.40） | 5（4.00） | 6（4.80） | 8（6.40） |
| 观察组 | 1（0.80） | 1（0.80） | 2（1.60） | 2（1.60） |
| 统计值 | χ2＝1.016 | χ2＝2.732 | χ2＝2.066 | χ2＝3.750 |
| P值 | 0.622 | 0.213 | 0.281 | 0.053 |
| 死亡 | ||||
| 对照组 | 2（1.60） | 2（1.60） | 4（3.20） | 5（4.00） |
| 观察组 | 0（0.00） | 1（0.80） | 1（0.80） | 2（1.60） |
| 统计值 | χ2＝2.016 | χ2＝0.337 | χ2＝1.837 | χ2＝1.323 |
| P值 | 0.498 | 1.000 | 0.370 | 0.443 |
上述评分与随访由2名从事神经内科临床工作3年以上的主治医师统一评定。
1.4 影像学相关设备两组患者的所有影像学检查为统一型号的影像学设备；亚组中脑CTP灌注成像采用320排CT，扫描条件：电压80 Kv，电流112 mAs（矩阵采用512×512、层厚0.5 mm，注药后延时7 s开始脑灌注动态扫描，总扫描时间47 s（19个期相扫描）。参数采集扫描数据完成后将之传输至美国Vitrea fix后处理工作站行进一步图像后处理。上述灌注图像分析由2名从事CT灌注诊断工作5年以上的诊断医师完成。
1.5 统计学方法应用SPSS 21.0统计软件包进行统计分析，组间比较采用成组t检验、计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 药物疗效观察组与对照组比较：（1）NIHSS评分（3.63±4.55 vs 5.14±6.87，P=0.042)、mRS评分（0.98±1.25 vs 1.38±1.65，P=0.032）、MMSE评分（21.50±6.25 vs 19.62±7.32，P=0.029）（表 2）；（2）药物有效性（84.00% vs 65.60%，P=0.001）（表 3）、功能独立性（88.80% vs 74.40%，P=0.030）、认知功能正常患者[6]（78.40% vs 56.80%，P=0.001）（表 4）。
2.2 药物安全性观察组与对照组比较：卒中复发率（1.600% vs 6.400%，P=0.053）。病死率（1.600% vs 4.000%，P=0.443），见表 5。
2.3 亚组 2.3.1 药物疗效低灌注体积/核心梗死体积比值≥2.0与对照组比较：1、NIHSS评分（1.56±1.68 vs 7.82±3.03，P=0.001）、mRS评分（0.62±0.73 vs 2.09±1.74，P=0.001）、MMSE评分（24.34±2.78 vs 15.36±5.48，P=0.001）；2、药物有效性（93.10% vs 36.36%，P=0.001）、功能独立性（96.55% vs 54.55%，P=0.005）、认知功能正常患者[6]（62.07% vs 18.18%，P=0.013）（表 6）。
| 指标 | 低灌注体积/核心梗死体积比值＜2.0（n＝11） | 低灌注体积/核心梗死体积比值≥2.0（n＝29） | 统计值 | P值 |
| NIHSS评分 | 6.636±2.976 | 1.690±1.873 | t＝6.301 | 0.001 |
| mRS评分 | 2.090±1.740 | 0.620±0.730 | t＝1.588 | 0.001 |
| MMSE评分 | 15.360±5.480 | 24.340±2.780 | t＝-6.876 | 0.001 |
| 药物有效（例，%） | 4（36.36） | 27（93.10） | χ2＝11.650 | 0.001 |
| 功能独立（例，%） | 6（54.55） | 28（96.55） | χ2＝7.988 | 0.005 |
| 认知功能正常（例，%） | 2（18.18） | 18（62.07） | χ2＝6.144 | 0.013 |
| 复发（例，%） | 1（0.09） | 0（0） | χ2＝2.704 | 0.275 |
| 死亡（例，%） | 0（0） | 0（0） | / | / |
低灌注体积/核心梗死体积比值≥患者与对照组比较：1、复发比例（0.00% vs 0.09%，P=0.275）。死亡比例（0.00% vs 0.00%）（表 6）。
3 讨论近年来，血管再通治疗急性脑梗死的时间窗与技术手段不断革新并通过循证医学得以验证[7-17]。但是，基于时间窗、适应证、医疗技术团队、医疗成本等因素，使得即使在治疗时间窗内，接受血管再通治疗的患者也十分有限[18]。因此，研究其他诊疗方法，延长其治疗时间窗、使治疗简便易于推广、促进合理用药降低医疗成本，作为血管再通的补充手段十分必要。尤瑞克林可通过刺激血管内皮细胞增生、新生血管形成、促进侧支循环建立等多种途径促进脑梗死患者预后[19]。其有效性被多项研究证实[20-22]，并被《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐用于脑梗死治疗[23]。
本试验基于上述背景与前人研究成果，对发病时间窗为24~72 h的脑梗死使用尤瑞克林，观察其180 d的预后情况，通过统计学方法证实：尤瑞克林的药物疗效与安全性优于对照组。为血管再通时间窗外脑梗死患者的治疗提供了有效、简便、医疗成本相对较低的治疗方法。亚组方面：本试验通过评估脑CT灌注成像中病灶区的低灌注体积与核心梗死体积，对观察组中完成脑CT灌注成像的患者进行再分组，并观察其180 d时的预后情况，通过统计学方法证实：低灌注体积/核心梗死体积比值≥2.0患者的药物疗效与安全性优于其对照组。因此，运用脑CT灌注成像可以为临床治疗提供参考，使发病时间窗为24~72 h且低灌注体积/核心梗死体积比值≥2.0的脑梗死诊疗方案进一步优化，从而促进脑梗死发病24~72 h内开始治疗患者的预后。
存在问题：①本试验入组患者的评分需患者配合完成，导致部分无症状性脑梗死与病重患者未能入组，在TOAST分型方面，未入组CE、SOE、SUE类型患者，在今后试验中需完善这些患者的研究。②考虑到30 d与90 d随访时部分患者未进行面对面随访，仅通过电话或视频随访，致使部分NIHSS评分、MMSE评分无法完成或存在一定误差，这可能会使30 d与90 d时统计学显示的患者预后情况与实际情况有一定偏差。③亚组样本量相对偏少，在今后试验中需进一步扩大样本量。
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